综述：Claudin 18.2在晚期胃或胃食管结合部腺癌中的预后作用：系统性文献回顾

这篇系统性综述全面评估了CLDN18.2（Claudin 18异构体2）在晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌中的预后价值。通过分析17项研究（18篇出版物），揭示了CLDN18.2表达与患者临床特征、生存预后及PD-L1共表达的复杂关系。尽管SPOTLIGHT和GLOW III期试验证实了CLDN18.2靶向抗体zolbetuximab联合化疗的生存获益，但不同研究使用的抗体和阳性定义标准（如≥75%肿瘤细胞中中度至强膜染色）导致结论存在差异。特别值得注意的是，CLDN18.2表达与Lauren分型的相关性在不同研究中结论相反，其作为独立预后因素的价值仍需更多标准化研究验证。

　　

引言

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，其中90%为腺癌。Claudin 18.2（CLDN18.2）作为紧密连接蛋白，在正常胃组织中特异性表达，并在胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌中保留表达特征。SPOTLIGHT和GLOW III期临床试验证实，针对CLDN18.2的单抗zolbetuximab联合化疗可显著改善HER2阴性晚期患者的生存。然而，CLDN18.2作为预后标志物的价值及其与临床病理特征的关系仍存在争议。

材料与方法

本系统性综述严格遵循PRISMA指南，检索了MEDLINE、Embase等数据库及国际会议摘要。纳入标准聚焦于评估CLDN18.2表达与患者特征、生存预后及PD-L1表达等终点的干预性和观察性研究。最终纳入18篇出版物（17项研究），采用纽卡斯尔-渥太华量表进行质量评估。

研究结果

CLDN18.2表达率在不同研究中差异显著：当定义为≥75%肿瘤细胞中中度至强膜染色时，阳性率为24%-39.3%；而采用≥40%肿瘤细胞染色的标准时，阳性率达31%-57.6%。值得注意的是，使用VENTANA CLDN18（43-14A）检测的3项研究显示，符合zolbetuximab治疗标准的患者比例与关键临床试验数据一致。

在临床特征相关性方面，研究结果存在明显异质性。三项研究报道CLDN18.2阳性与年轻患者显著相关，但其他五项研究未发现此关联。关于Lauren分型，Hong等报道CLDN18.2阳性与肠型相关，而Qi等则发现与弥漫型显著相关。在转移特征上，两项研究发现CLDN18.2阳性患者肝转移率较低，但其他研究未能重复此结果。

预后价值分析显示矛盾结论。多变量分析中，Kayikcioglu和Kubota等未发现CLDN18.2与生存的显著关联，而Qi等则报道CLDN18.2阳性与较差总生存期（OS）相关。Kaplan-Meier分析中，Sanada等发现CLDN18.2下调与较差生存相关，而Pellino等采用zolbetuximab相同标准却未发现预后差异。

PD-L1共表达分析同样结论不一。Qi等报道CLDN18.2阳性患者PD-L1 CPS≥1/5/10的比例显著较低，但使用相同检测标准的Pellino和Kubota等未发现显著关联。在CLDN18-ARHGAP26融合分析中，两篇研究均未发现其与CLDN18.2蛋白表达的显著相关性。

讨论

研究异质性主要源于检测方法和阳性标准的差异。使用不同克隆抗体（如43-14A vs EPR19202）和阈值（≥40% vs ≥75%染色）可能导致矛盾结论。值得注意的是，SPOTLIGHT/GLOW试验筛选人群数据显示38.4%的阳性率与本研究范围一致，支持CLDN18.2作为重要治疗靶点。

对于临床实践的启示在于：虽然CLDN18.2靶向治疗已取得突破，但其作为独立预后标志物的价值仍需更多标准化研究验证。特别需要统一检测抗体（如VENTANA 43-14A）和判读标准（≥75%肿瘤细胞中度至强染色），并开展前瞻性研究评估不同治疗背景下CLDN18.2的预测价值。

结论

现有证据表明CLDN18.2在晚期G/GEJ腺癌中表达普遍，但其与临床病理特征和预后的关联尚未形成共识。未来研究应采用标准化检测方法，重点探索CLDN18.2在靶向治疗时代的预测价值，以及其与PD-L1等生物标志物的协同作用机制。这些工作将有助于实现更精准的个体化治疗策略。