双靶向抗菌肽模拟物：以膜-DNA协同作用突破多重耐药菌感染的治疗困境

【编辑推荐】本研究设计了一系列酰胺化寡吡啶拟肽(AMPMs)，其先导化合物1c通过同时靶向细菌膜(磷脂酰甘油/LPS)和DNA，展现广谱抗菌活性(MIC≤2μg/mL)及卓越生物安全性，在蜡螟幼虫和小鼠MRSA感染模型中分别实现55%和75%生存率，为克服多重耐药(MDR)提供了双靶点新策略。

　　

亮点

我们开发的寡吡啶拟肽通过独特双靶点机制——既破坏细菌膜结构又干扰DNA代谢，成为对抗"超级细菌"的破壁利器。

引言

抗生素耐药性(AMR)已成为全球健康危机，世界卫生组织预警：至2050年，多重耐药(MDR)病原体将导致每年千万人死亡。靶向细菌膜（如磷脂酰甘油）与DNA的协同策略，可有效规避传统抗生素耐药通路。

设计与合成

通过二胺结构与溴乙酰溴的酰化反应生成溴乙酰胺中间体，再与联吡啶模块构建新型酰胺桥联吡啶寡聚物。关键化合物1c的溴化修饰使其像"分子镊子"同时钳制膜组分和DNA。

作用机制

1c能：

1?? 结合细菌膜特有成分（带负电的磷脂酰甘油和LPS），引发"漏电"式膜去极化

2?? 选择性嵌入DNA沟槽，诱发细菌内"氧化风暴"(ROS爆发)

3?? 2小时内清除休眠菌和持留菌，在含羊血/哺乳细胞的复杂感染模型中仍保持活性

结论

该双靶点寡吡啶衍生物在动物模型（蜡螟幼虫20mg/kg无毒性，小鼠MRSA感染75%存活率）中验证了其作为"耐药克星"的转化潜力，专利已申请(202510796927.9)。