胶质细胞来源的非经典脂肪酸结合蛋白Obp44a调控大脑脂质储存与清除的机制研究

推荐：研究人员针对大脑脂质稳态调控机制不明的问题，以果蝇为模型开展胶质细胞分泌因子Obp44a的功能研究。发现这种非经典α-螺旋脂肪酸结合蛋白(FABP)能穿梭于胶质细胞与神经元之间，作为脂质分子伴侣参与脂滴形成、氧化应激调节和损伤修复。该研究为理解神经退行性疾病的脂代谢异常提供了新视角。

　　

大脑作为人体最复杂的器官，其正常功能高度依赖于精细的脂质代谢调控。中枢神经系统(CNS)富含脂质，这些分子不仅是细胞膜的主要成分，还参与信号传导和能量代谢。然而，脂质代谢紊乱与多种神经系统疾病密切相关，从神经发育异常到阿尔茨海默病等退行性疾病。尽管已知星形胶质细胞在脑脂质代谢中发挥关键作用，但对胶质细胞分泌的脂质转运蛋白如何动态调控脑内脂质分布仍知之甚少。

针对这一科学问题，研究人员以黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)为模式生物展开研究。这种模式生物具有保守的脂质代谢通路和易于遗传操作的优势。通过系统分析胶质细胞分泌组，发现气味结合蛋白44a(Odorant binding protein 44a, Obp44a)是中枢神经系统中最丰富的分泌蛋白之一。令人惊讶的是，这个传统认为参与嗅觉的蛋白家族成员，在脑中展现出全新的功能。

研究采用多组学联用策略，结合基因编辑、活体成像和代谢分析等技术。通过单细胞转录组分析锁定目标分子，利用CRISPR-Cas9构建基因敲除和GFP标记品系。采用核磁共振(NMR)和天然凝胶迁移实验验证蛋白功能，通过质谱代谢组学分析全局代谢变化。行为学实验评估神经功能， redox生物传感器监测氧化应激状态。

Obp44a是胶质细胞分泌的脂肪酸结合蛋白

转录组分析显示Obp44a在幼虫和成虫脑中持续高表达，主要分布于星形胶质细胞、皮层胶质细胞和包裹胶质细胞。免疫荧光和基因敲入标记证实其广泛分布于神经纤维网，并能分泌到血淋巴中。蛋白结构预测表明，尽管与经典β桶状FABP不同，Obp44a通过α螺旋形成疏水口袋，可结合C16-C20长链脂肪酸。

Obp44a调控脑脂质稳态

敲除Obp44a导致幼虫和成虫脑中脂滴数量显著减少。代谢组学发现三酰甘油(TAG)和二酰甘油(DAG)水平下降，而氧化脂质13-HODE升高。肉碱转运体水平降低提示线粒体脂肪酸β氧化受损。这些变化伴随运动能力下降、睡眠片段化和氧化应激敏感性增加，表明脂质代谢紊乱影响神经功能。

Obp44a作为脂质分子伴侣和清除剂

活体成像显示Obp44a::GFP可在神经元与胶质细胞间双向转运。在吞噬作用缺陷的drpr突变体中，Obp44a聚集在凋亡细胞周围。单侧触角轴突切断实验证实，损伤48小时后Obp44a在触角叶(AL)和触角机械感觉运动中心(AMMC)区域特异性富集，参与损伤修复。

这项发表在《科学进展》(SCIENCE ADVANCES)的研究首次揭示了一种非经典FABP在脑脂质动态平衡中的多重作用。Obp44a不仅作为分子伴侣促进脂质储存和转运，还在损伤应答中充当"清道夫"，清除氧化脂质和细胞碎片。这些发现为理解神经退行性疾病中的脂质代谢异常提供了新视角，提示靶向胶质细胞脂质转运可能成为治疗新策略。特别值得注意的是，尽管Obp44a与哺乳动物FABP7结构不同，但功能上存在惊人相似性，这为研究脂质结合蛋白的进化提供了有趣线索。