新型双效环糊精衍生物CD-SLNT/SO3?：广谱抗呼吸道病毒附着抑制剂的开发与验证

针对呼吸道病毒缺乏广谱抗病毒药物的难题，研究人员设计了一种同时模拟硫酸乙酰肝素(HS)和唾液酸(SA)的双效环糊精衍生物CD-SLNT/SO3?。该化合物在体外和体内模型中展现出对hPIV3、RSV、IAV H1N1、SARS-CoV-2及禽流感病毒H5N1/H7N1的纳摩尔级抑制活性，并通过破坏病毒膜结构实现快速杀毒效果。这项发表于《SCIENCE ADVANCES》的研究为应对新发呼吸道病毒威胁提供了重要策略。

　　

呼吸道病毒一直是全球公共卫生的重大威胁，从季节性流感到突如其来的COVID-19大流行，这些病原体不仅造成大量住院和死亡病例，更因其高突变率持续带来防控挑战。当前临床面临两大困境：一是多数呼吸道病毒依赖硫酸乙酰肝素(HS)或唾液酸(SA)作为附着受体，但现有抑制剂仅能靶向单一通路；二是针对禽流感等潜在人畜共患病病毒缺乏有效预防手段。

为突破这些限制，来自瑞士日内瓦大学(University of Geneva)的研究团队创新性地将两种糖模拟策略整合于单一分子——通过化学修饰β-环糊精(CD)骨架，开发出同时携带α2,3-唾液酸乳糖新四糖(SLNT)和磺酸基团的双功能化合物CD-SLNT/SO₃^?。该研究通过多维度验证证实，这种设计不仅能克服传统组合疗法的拮抗效应，更实现了对8类重要呼吸道病毒株的广谱抑制，相关成果发表在顶级期刊《SCIENCE ADVANCES》上。

研究团队运用了四项关键技术：1）基于糖芯片的病毒受体结合谱分析；2）计算机辅助的分子对接与动力学模拟；3）人源化呼吸道组织模型(ex vivo)评估；4）斑马鱼和小鼠双重动物模型验证。这些方法系统揭示了化合物的作用机制与体内外活性。

抗hPIV3活性验证

通过临床分离株测试发现，单独使用模拟HS的CD-MUS对hPIV3的EC₅₀达48.98-877.78 nM，而模拟SA的CD-SLNT仅在特定亚型有效。分子动力学显示两者会竞争性结合病毒HN蛋白的唾液酸结合位点，解释了体外观察到的拮抗现象。

双效分子的突破性设计

新开发的CD-SLNT/SO₃^?通过空间位阻优化，使SLNT与磺酸基团协同作用：SLNT精准对接于病毒SA结合口袋，而磺酸基团则与周边氨基酸形成稳定相互作用。这种设计使其对hPIV3临床株的EC₅₀提升至47.76 nM，较母体化合物降低10倍以上。

广谱抗病毒活性

在涵盖5科8种病毒的测试中，CD-SLNT/SO₃^?展现出惊人广度：对SARS-CoV-2 BA.1的EC₅₀为86.73 nM，对IAV H1N1达12.82 nM，尤其突破性地抑制了传统SA抑制剂无效的禽流感H5N1/H7N1。膜融合实验(R18释放测定)证实其通过破坏病毒包膜发挥杀毒作用。

跨物种保护效果

在人呼吸道类器官中，300 μg/mL预处理可使SARS-CoV-2病毒载量降低2个数量级。小鼠模型显示，5 mg/kg剂量即可显著抑制RSV肺部复制(p<0.0021)，而斑马鱼实验证实其对H1N1的抑制率达98%。

这项研究的里程碑意义在于：首次实现单一分子同时阻断HS/SA双通路，其纳摩尔级活性远超既往报道的微摩尔级多价抑制剂。特别值得注意的是，针对禽流感病毒的有效性为防范潜在人畜共患病疫情提供了武器库。尽管存在合成批次间异质性的挑战，但研究团队通过标准化活性组分控制保证了批间一致性。正如讨论部分强调的，该分子可进一步开发为吸入制剂，其广谱特性尤其适合应对未知新发呼吸道病毒威胁。

从转化医学角度看，这项研究开辟了"糖模拟"抗病毒药物新方向。相比靶向病毒酶的传统药物，这种宿主导向策略更难诱发耐药——10代传代实验显示hPIV3未产生适应性突变，而IAV H1N1虽出现K154E/G155E位点变异，但全球数据库显示该突变自然发生率不足1%。未来与神经氨酸酶抑制剂(如DAS181)联用，有望构建更完善的抗病毒防线。