迷走神经TRPV1+感觉神经元通过调控肺部髓系细胞动态平衡抵御甲型流感病毒感染

呼吸道病毒感染中神经-免疫互作机制尚不明确。哈佛医学院团队通过化学与遗传学方法特异性消融TRPV1+/Nav1.8+感觉神经元，发现其缺失导致甲型流感病毒（IAV）感染后肺部病毒扩散加剧、髓系细胞（尤其是Nmes1+中性粒细胞亚群）异常浸润及干扰素信号受损。该研究发表于《Science Immunology》，首次揭示感觉神经元通过调控髓系细胞免疫病理保护宿主抵御呼吸道病毒感染。

　　

呼吸道病毒感染是全球公共卫生的重大威胁，每年导致数百万人重症和死亡。尽管免疫系统在抗病毒防御中起核心作用，但过度炎症反应反而会加剧组织损伤——这种"免疫病理"与流感致死密切相关。近年来，科学家们逐渐认识到神经系统在协调宿主防御中的特殊作用：密布呼吸道的神经末梢不仅能感知病原体，还能通过释放神经肽直接调控免疫反应。然而，作为重要伤害性感受器的TRPV1⁺神经元（一种能感知辣椒素、酸性和高温刺激的感觉神经元），其在流感病毒感染中的功能仍是未解之谜。

哈佛医学院（Harvard Medical School）的研究团队在《Science Immunology》发表突破性研究，通过系统性实验证明：迷走神经TRPV1⁺感觉神经元是抵御甲型流感病毒（IAV）的关键防线。当这些神经元被选择性清除后，小鼠虽然病毒载量未变，但病毒在肺部的扩散范围扩大2倍，伴随中性粒细胞和单核细胞异常浸润，最终死亡率显著升高。令人惊讶的是，通过抗体清除髓系细胞或鼻腔给予干扰素α（IFN-α）治疗，能有效挽救神经元缺陷小鼠的生命。这项研究首次绘制出感觉神经元-髓系细胞互作网络在呼吸道抗病毒防御中的精确调控图谱。

研究团队运用多学科技术手段：采用树脂毒素（RTX）化学消融和Trpv1-DTR转基因小鼠遗传学模型特异性去除TRPV1⁺神经元；通过病毒滴度测定和免疫组化量化病毒分布；利用44重细胞因子阵列和单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析免疫微环境；结合抗GR-1抗体耗竭髓系细胞的干预实验验证机制。

TRPV1⁺和Nav1.8⁺感觉神经元保护宿主抵御IAV感染
化学消融TRPV1⁺神经元使小鼠感染H1N1流感毒株PR8后的死亡率翻倍，这种保护作用在雌性小鼠中更为显著。遗传学实验证实，缺失Nav1.8⁺神经元（另一类痛觉感受器）同样加剧感染结局，但TRPV1离子通道本身并非关键——敲除Trpv1基因的小鼠未出现生存差异。

迷走神经TRPV1⁺神经元上调ATF3并介导生存保护
神经元追踪技术显示，约40%的迷走神经TRPV1⁺神经元在感染后激活应激转录因子ATF3。通过精准的迷走神经节内注射白喉毒素，研究者证实仅消迷走神经TRPV1⁺神经元就足以复制全身神经元缺失的致死表型。

TRPV1⁺神经元缺失导致病毒扩散加剧
尽管病毒载量无差异，免疫组化揭示神经元缺陷小鼠的流感核蛋白（NP）阳性区域扩大1.8倍，提示神经元通过限制病毒空间传播而非清除病毒发挥作用。

髓系细胞招募与细胞因子风暴
组织病理学显示神经元缺陷小鼠肺泡出血和水肿评分升高2.3倍。细胞因子阵列发现IL-6和G-CSF等促炎因子显著上升，而干扰素α应答延迟。流式细胞术证实中性粒细胞数量增加3倍，单核细胞源性巨噬细胞增加2.1倍。

单细胞转录组揭示免疫调控机制
对37,543个肺免疫细胞的测序分析发现：神经元缺陷小鼠的Nmes1⁺中性粒细胞亚群异常扩增（占全部中性粒细胞的67%），这类细胞高表达IL-1α和TNF-α等促炎因子。关键的是，这些细胞的干扰素刺激基因（如Isg15、Ifit3）表达显著受损，而IL-1信号通路增强，形成"干扰素-IL-1轴"失衡。

靶向干预验证治疗潜力
在感染后第3、6、9天注射抗GR-1抗体清除髓系细胞，可使神经元缺陷小鼠生存率从20%提升至60%。同样，鼻腔给予IFN-α治疗能显著恢复干扰素信号通路，逆转致死结局。

这项研究开创性地证实：感觉神经元通过双重机制保护宿主——既通过神经反射限制病毒扩散，又通过调控髓系细胞功能维持适度的干扰素应答。该发现为理解"细胞因子风暴"的神经调控机制提供新视角，提示针对神经-免疫互作的干预策略（如TRPV1激动剂或靶向Nmes1⁺中性粒细胞的疗法）或可改善重症流感预后。未来研究需解析神经元感知病毒的具体分子机制，以及这类通路在COVID-19等其他呼吸道病毒感染中的普适性。