CD4 T细胞疗法通过维持肠道屏障完整性对抗炎症衰老与细胞衰老

研究人员针对T细胞线粒体功能障碍导致肠道菌群失衡和屏障破坏的问题，通过Tfamfl/flCd4Cre小鼠模型，发现CD4 T细胞（尤其是Treg细胞）移植可恢复肠道免疫稳态，显著延缓多系统衰老表型。该研究为靶向T细胞治疗年龄相关疾病提供了新策略。

　　

随着全球人口老龄化加剧，理解衰老机制成为生物医学领域的核心课题。慢性低度炎症（inflammaging）和细胞衰老被认为是驱动衰老相关疾病的关键因素，而肠道屏障完整性破坏与系统性炎症的关联日益受到关注。免疫系统功能衰退，特别是T细胞亚群的失衡，如何影响肠道微环境稳态，进而加速全身性衰老进程，这一科学问题亟待解答。

在这项发表于《Science Immunology》的研究中，来自国内的研究人员利用T细胞特异性线粒体转录因子A（TFAM）缺陷的Tfam^fl/flCd4^Cre小鼠模型，揭示了CD4 T细胞功能衰竭通过破坏肠道免疫稳态加剧衰老的分子机制。研究发现，线粒体功能障碍导致T细胞亚群重编程——T滤泡辅助细胞（T_FH）和调节性T细胞（T_reg）显著减少，而具有促炎和细胞毒性的效应T细胞（T_EM）异常增多。这种失衡引发肠道菌群紊乱（dysbiosis）、紧密连接蛋白（如occludin和ZO-1）表达下降，最终导致肠道通透性增加和细菌代谢产物入血。通过抗生素清除菌群或过继转移野生型CD4 T细胞（特别是T_reg富集群），不仅能修复肠道屏障功能，还可显著改善多器官衰老表型，延长模型小鼠健康寿命。

研究团队运用了多项关键技术：16S rRNA测序分析肠道菌群组成；光谱流式细胞术进行高维T细胞亚群分析；荧光示踪法（FITC-dextran）检测肠道通透性；LC-MS定量短链脂肪酸；以及RNA测序解析结肠转录组特征。此外，通过创新性的过继转移实验（adoptive transfer），分别将总CD4 T细胞和T_reg富集细胞移植至受体小鼠，明确了特定T细胞亚群的治疗潜力。

研究结果部分揭示了多层次发现：

肠道屏障完整性在Tfam^fl/flCd4^Cre小鼠中严重受损

疾病进展晚期（m₃阶段）小鼠表现出肠道通透性显著增加，伴随ZO-1和occludin蛋白表达紊乱。组织学显示结肠隐窝结构异常和炎性浸润，RNA测序发现紧密连接相关基因下调而促炎通路激活。

Tfam^fl/flCd4^Cre小鼠肠道菌群呈现炎症偏向性

16S分析显示乳杆菌等有益菌减少，肠杆菌科等促炎菌扩增。功能预测表明菌群代谢转向氨基酸降解途径，且粪便中短链脂肪酸（除丁酸外）异常升高。

菌群清除延缓衰老表型

抗生素处理8周后，小鼠肠道屏障功能恢复，血清炎症因子（如TNF、IL-6）水平降低，肾脏β-半乳糖苷酶活性下降，葡萄糖耐量和运动能力显著改善，中位生存期延长71%。

肠道黏膜免疫失衡机制

光谱流式发现派伊尔结（PP）中T_FH和滤泡调节性T细胞（T_FR）减少导致生发中心B细胞缺陷，而结肠固有层（cLP）中KLRG1⁺效应T细胞浸润增加。伴随IgA⁺浆细胞异常扩增和血清IgA水平升高，提示抗体应答失调。

CD4 T细胞疗法重建免疫稳态

过继转移实验证实，野生型CD4 T细胞能重建受体小鼠肠道T细胞亚群平衡，恢复GC反应并降低IgA包被菌群比例。特别值得注意的是，T_reg富集移植组表现出更强的治疗效应——不仅逆转肠道菌群失调（肠杆菌科减少），还显著降低肝脏衰老标志物p21和p53表达。

这项研究开创性地阐明了T细胞-肠道轴在衰老进程中的核心作用：线粒体功能障碍导致CD4 T细胞亚群失衡→T_FH/T_reg缺失→IgA应答失调→菌群生态紊乱→肠道屏障破坏→系统性炎症与多组织衰老。Gómez de las Heras等不仅验证了Metchnikoff百年前提出的"肠道渗漏致衰老"假说，更通过细胞治疗干预为抗衰老策略提供了新思路。研究提示，靶向T_reg细胞代谢重编程或特异性修复肠道屏障，可能成为延缓年龄相关疾病的有效手段。该成果对开发针对帕金森病、代谢综合征等衰老相关疾病的免疫疗法具有重要指导价值。