综述：吡啶并[4,5-c]异喹啉类化合物的合成、反应及生物活性研究进展（第二部分）

这篇综述系统总结了以嘧啶衍生物为原料构建吡啶并[4,5-c]异喹啉(Py-isoQs4,5-c)骨架的合成策略，涵盖缩合、环缩合、烷基化、Suzuki-Miyaura偶联等12种反应类型，特别关注6-氨基嘧啶、1,2,3-三唑嘧啶并喹唑啉等关键中间体的转化路径，为开发具有抗菌、抗肿瘤活性的杂环药物提供了重要参考。

　　

杂环化合物的药物开发潜力

异喹啉、喹啉和嘧啶作为三大优势杂环骨架，其融合结构吡啶并[4,5-c]异喹啉(Py-isoQs_4,5-c)展现出显著的生物活性。最新研究表明，6-氨基-1,3-二甲基嘧啶二酮与苯甲酸乙酯通过Pictet-Spengler反应可高效构建该核心结构，产率可达82%。

多元化合成路线

1. 缩合反应路线：5-氯二甲基嘧啶-4-胺与环己二酮在酸性条件下经三步反应生成四环体系，关键步骤涉及分子内脱水缩合

2. 交叉偶联策略：采用Suzuki-Miyaura反应将溴代Py-isoQs_4,5-c与芳基硼酸偶联，成功引入4-甲氧基苯基等药效团

3. 一锅法创新：萘二酮与6-氨基-2-硫代嘧啶酮在DMF中经[4+2]环加成直接构建稠环体系，反应时间缩短至3小时

生物活性突破

• 抗肿瘤方面：含1,2,3-三唑侧链的衍生物对MCF-7细胞系IC₅₀达3.2μM，机制研究显示其通过抑制拓扑异构酶II发挥作用

• 抗菌谱拓展：异喹啉并喹唑啉类化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的最小抑菌浓度(MIC)为8μg/mL

结构修饰规律

1. C-5位引入二甲氨基可提升血脑屏障穿透性

2. 用环庚酮替代环己酮显著增强抗疟原虫活性

3. 呋喃甲醇衍生物表现出独特的抗炎特性

该领域仍存在反应收率不稳定、构效关系不明确等挑战，未来或可通过计算机辅助药物设计(CADD)优化先导化合物结构。