选择性尿激酶抑制联合化疗：通过增强抗肿瘤免疫和减少转移实现胰腺癌治疗新突破

胰腺导管腺癌(PDAC)治疗面临疗效瓶颈，西南悉尼临床校区胰腺研究组创新性采用尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)选择性抑制剂BB2-30F联合吉西他滨，在异种移植和免疫活性原位小鼠模型中证实该方案可显著抑制原发肿瘤生长、消除远端转移，并重塑肿瘤免疫微环境。研究为PDAC靶向治疗提供新策略，发表于《Gastroenterology》。

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）被称为"癌中之王"，其五年生存率长期徘徊在10%左右。当前治疗面临两大困境：化疗药物如吉西他滨疗效有限，肿瘤微环境中胰腺星状细胞（PSCs）与癌细胞的恶性互动又加速了侵袭转移。更棘手的是，PDAC具有独特的免疫抑制特性，使得免疫治疗收效甚微。这些临床痛点将研究目光引向了尿激酶纤溶酶原激活物（uPA）系统——这个在PDAC中异常活跃的蛋白酶不仅直接促进肿瘤侵袭，还是PSCs与癌细胞"狼狈为奸"的关键媒介。

针对这一难题，UNSW Sydney医学院西南悉尼临床校区（Southwest Sydney Clinical Campuses）胰腺研究组的S. M. Zahid Hosen等研究人员开展了一项突破性研究。他们利用自主研发的高选择性uPA抑制剂BB2-30F，在多种PDAC模型中系统评估了单药及联合吉西他滨的治疗效果，相关成果发表在消化病学顶级期刊《Gastroenterology》。

研究采用三大关键技术：通过共植入人源AsPC-1细胞与癌症相关人PSCs构建免疫缺陷小鼠异种移植模型，以及KPC细胞与鼠PSCs的免疫活性原位模型模拟肿瘤微环境；建立三维共培养体系解析BB2-30F对癌细胞-PSCs互作的调控机制；运用多组学方法分析治疗对上皮-间质转化（EMT）、肿瘤干细胞特性及免疫细胞浸润的影响。

【背景与目的】部分揭示，uPA系统通过双重机制驱动PDAC恶化：一方面直接激活基质降解蛋白酶促进转移，另一方面介导PSCs分泌促肿瘤因子。既往泛蛋白酶抑制剂因毒性大而失败，促使团队开发出选择性抑制uPA的BB2-30F。

【方法】部分显示，研究人员创新性地在BALB/C裸鼠和C57BL/6小鼠中分别建立人源和鼠源PDAC模型，确保实验结论的临床相关性。体外采用transwell共培养和肿瘤球实验模拟体内微环境。

【结果】部分有三项重要发现：1）BB2-30F单药即能抑制原发肿瘤体积达40%，与吉西他滨联用后完全消除肉眼可见的远端转移；2）机制上该方案显著降低EMT标志物（如N-cadherin）和干细胞标记物（CD44⁺）表达；3）免疫微环境重塑表现为细胞毒性T细胞浸润增加2.3倍，同时M2型巨噬细胞减少60%。

【结论】部分强调，这是首个证实选择性uPA抑制可同时阻断PDAC局部进展和远处转移的研究。特别值得注意的是，BB2-30F通过打断PSCs与癌细胞的"恶性对话"，使"冷肿瘤"PDAC转变为对化疗更敏感的状态。该发现为破解PDAC治疗困境提供了全新思路——靶向uPA蛋白酶活性不仅能直接抑制转移，还能解除免疫抑制，实现"一石三鸟"的治疗效果。

这项研究的临床意义在于：BB2-30F作为选择性抑制剂避免了传统广谱蛋白酶抑制剂的不良反应，其与吉西他滨的协同效应为转化医学研究指明新方向。论文最后指出，基于uPA在多种实体瘤中的关键作用，该策略有望拓展至其他难治性癌症的治疗。