低FODMAP饮食通过TLR4-肥大细胞轴改善IBS-D患者结肠屏障功能的机制研究

本研究针对肠易激综合征腹泻型(IBS-D)患者，探究低FODMAP饮食(LFD)改善结肠屏障功能的分子机制。密歇根医学团队通过临床-动物实验联合分析，首次揭示FODMAP通过TLR4激活肥大细胞导致屏障损伤，为IBS-D精准治疗提供新靶点。成果发表于《Gastroenterology》。

　　

肠易激综合征(IBS)困扰着全球约11%人群，其中腹泻型(IBS-D)患者常因腹痛、腹泻严重影响生活质量。尽管低发酵性寡糖、二糖、单糖和多元醇(FODMAP)饮食被证实能缓解症状，但其作用机制始终成谜。密歇根大学医学院内科消化病学科(Department of Internal Medicine, Michigan Medicine)的Jun Gao团队在《Gastroenterology》发表的研究，首次揭示了FODMAP通过"肠菌-免疫"轴损伤肠道屏障的完整分子通路。

研究采用多维度方法：对42例罗马IV标准IBS-D患者进行LFD干预前后结肠活检评估屏障功能；采用免疫组化量化肥大细胞数量及类胰蛋白酶(tryptase)等激活标志物；通过粪便移植构建人源化无菌小鼠模型；利用tlr4^-/-基因敲除鼠和肥大细胞缺陷鼠进行机制验证；结合LPS清除实验和TLR4拮抗剂TAK-242处理明确关键靶点。

【背景和目的】

IBS-D患者普遍存在结肠屏障功能受损，但饮食成分如何影响该过程尚不明确。研究团队假设FODMAP可能通过改变菌群代谢产物激活固有免疫，进而破坏上皮紧密连接。

【方法】

创新性设计"三步验证"策略：首先在临床队列中确认LFD对34例应答者的屏障改善效果；随后将患者粪便 supernatant(FS)注入小鼠结肠模拟人体环境；最后通过基因编辑和药理学干预锁定TLR4-肥大细胞通路。

【结果】

关键发现呈现递进关系：1) 应答者结肠上皮电阻显著提高23%，紧密连接蛋白occludin表达增加；2) 肥大细胞浸润减少41%，组胺释放下降；3) 机制层面证实pre-LFD FS的损伤效应依赖TLR4，该受体缺陷鼠完全抵抗屏障破坏；4) 肥大细胞稳定剂酮替芬或缺失鼠模型均阻断FS效应，而回输野生型(非tlr4^-/-)肥大细胞可重建损伤表型。

【结论】

研究确立"FODMAP-LPS-TLR4-肥大细胞"的级联反应模型：饮食成分改变菌群代谢，释放的脂多糖(LPS)直接激活结肠肥大细胞表面TLR4，引发炎症介质释放导致屏障破坏。该发现不仅解释LFD疗效的分子基础，更提出TLR4拮抗剂联合饮食干预的精准治疗新策略。临床转化价值在于：1) 建立肥大细胞激活程度作为疗效预测标志物；2) 为难治性患者提供TAK-242等现有药物的repurposing可能。研究注册于ClinicalTrials.gov(NCT04542018)。