基于四原子合成子的4-芳基嘧啶骨架编辑策略实现氮杂芳烃多样性转化

本研究通过创新的ANROFRC（亲核加成-开环-碎片化-闭环）过程，开发了一种将4-芳基嘧啶转化为多种氮杂芳烃的通用策略。研究人员利用原位生成的乙烯脒盐（vinamidinium salt）作为独特的N-C-C-C四原子合成子（A4 synthon），与A1/A2合成子反应，成功实现了吡咯、吡啶、15N标记嘧啶和吡啶酮等结构的模块化构建。该工作突破了传统骨架编辑技术的一对一转化限制，为药物发现中的骨架跃迁（scaffold hopping）提供了新工具。

　　

在药物研发领域，氮杂环化合物占据着举足轻重的地位——82%的FDA批准小分子药物都含有这类结构。然而，传统方法对氮杂环核心骨架的修饰往往需要多步合成，犹如给摩天大楼更换承重墙般困难。现有骨架编辑技术主要存在两大局限：一是多数方法只能实现"一对一"转化（如嘧啶变吡啶），二是缺乏通用中间体来实现多样性衍生。这就像化学家们手握单功能工具，难以应对复杂药物分子设计的多样化需求。

四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的研究团队在《Nature Communications》发表的研究中，开发了一种革命性的"四原子合成子"策略。通过精心设计的ANROFRC（亲核加成-开环-碎片化-闭环）四步串联过程，成功将4-芳基嘧啶转化为吡咯、吡啶、¹⁵N标记嘧啶等十余类氮杂芳烃。该工作的关键突破在于捕获了传统反应中难以捉摸的乙烯脒盐中间体，证实其可作为通用性N-C-C-C四原子合成子（A₄ synthon），与各类亲电试剂实现模块化环化。

研究采用三项核心技术：1）三氟甲磺酸酐（Tf₂O）活化嘧啶构建N-三氟甲磺酰吡啶鎓盐；2）二级胺介导的选择性开环形成乙烯脒盐中间体；3）DFT计算辅助的机理研究揭示C4-芳基稳定化作用。通过X射线晶体学（CCDC 2410082）确证了关键中间体结构，并利用¹⁹F NMR实时监测反应进程。

【优化研究】

通过系统条件筛选（补充表格1-12），确立了两套最优体系：N-甲基苯胺开环/KOH促进下，三甲基锍盐可87%收率制得2-苯基吡咯；哌啶开环/KO^tBu促进下，三氟丙酮能以75%收率生成三氟甲基吡啶。铝箔避光保护和溶剂极性被证明对反应效率至关重要。

【底物范围】

研究展示了惊人的普适性：28种4-芳基嘧啶成功转化为吡咯类（2a-2v），其中含异恶唑的位阻底物2s仍保持41%收率；32种酮类作为A₂合成子构建了吡啶库（3a-30），包括芳基-烷基酮（9-21）和杂环酮（22-29）。7mmol规模实验证实了方法的实用性，分离收率达70-72%。

【机理研究】

晶体学和HRMS捕获到关键乙烯脒盐中间体（31,32）。DFT计算（M062X-D3/6-311+G(d,p)）显示：4-苯基嘧啶衍生物的A₄→A₃转化能垒（ΔG^?=23.2 kcal/mol）比5-苯基类似物高2.2 kcal/mol，这解释了前者更易稳定为四原子合成子的现象。实时NMR监测直观展示了4-苯基与5-苯基衍生物的不同转化路径。

【乙烯脒盐转化】

该中间体展现出双重反应性：作为A₄合成子时，与丙二酸酯构建吡啶酮（37-41），与甲酰胺实现¹⁵N标记（43，48%收率）；作为A₃合成子时，与苯甲脒得到二苯基嘧啶42，与羟胺/肼则生成异恶唑47-49。

这项研究突破了传统骨架编辑的思维局限，首次实现了嘧啶到多类氮杂环的"一对多"转化。其核心价值在于：1）提出"四原子合成子"新概念，丰富了分子编辑工具箱；2）C4-芳基稳定化效应的发现为后续设计提供理论依据；3）¹⁵N标记方法为药物代谢研究开辟新途径。正如审稿人所言，该工作"重新定义了氮杂环修饰的合成逻辑"，对加速药物先导化合物优化具有重要实践意义。