Orexin缺失通过调控脑生理性搏动影响人类脑脊液-间质液交换：发作性睡病1型（NT1）的脑流体动力学研究

本研究通过快速功能磁共振成像（fMRI）技术，首次揭示了发作性睡病1型（NT1）患者因orexin缺乏导致的脑搏动特征：清醒状态下即呈现与健康睡眠相似的高血管运动性搏动，但脑动脉搏动显著降低。这一发现为理解脑脊液（CSF）-间质液（ISF）交换的神经调控机制提供了新视角，提示orexin-去甲肾上腺素（NA）轴通过协调血管运动与动脉搏动驱动脑内废物清除。

　　

睡眠与脑清除的流体动力学基础

睡眠通过增强脑脊液（CSF）与间质液（ISF）的交换促进脑内代谢废物清除，这一过程由三种生理性搏动驱动：慢频率血管运动（vasomotion）、呼吸相关静脉搏动和心源性脑动脉搏动。其中，去甲肾上腺素（NA）通过蓝斑核（LC）调控的血管张力变化是关键环节。发作性睡病1型（NT1）因下丘脑orexin神经元缺失，导致LC的NA释放紊乱，成为研究脑流体动力学的天然人类模型。

NT1的独特脑搏动特征

通过磁共振脑波描记术（MREG）对比NT1患者、健康清醒及睡眠对照组，研究发现：

1. 血管运动亢进：NT1患者在清醒状态下即表现出与健康睡眠组相似的高振幅血管运动搏动（VLF频段CV值增加96 cm³），提示orexin缺失可能通过LC介导的NA振荡诱发"类睡眠"血管活动。

2. 动脉搏动抑制：NT1组心源性搏动（CV和SP）显著低于健康清醒组（差异体积达770 cm³），尤其在左侧楔叶和楔前叶区域，该区域可作为区分三组状态的生物标志物（AUC达98.9%）。

3. 熵值异常：NT1组全频段谱熵（SE）较健康清醒组降低470 cm³，甚至在某些后部默认模式网络节点（如右角回）低于睡眠组，反映其脑活动复杂性显著受损。

流体动力学机制的实验验证

通过菠萝 phantom 模型证实：

• 脉动水流（7-21 cm/s）可诱发MREG信号振荡，其CV和SP值与流速呈正比（21 cm/s时SP较基线增加28倍），模拟了生理条件下CSF和血流搏动的T2*效应。

• 最快流速（21 cm/s）出现频谱混叠现象，提示超高采样率对捕捉快速流动事件的重要性。

临床意义与未解之谜

研究发现NT1患者虽脑动脉搏动减弱，但血管运动代偿性增强，可能解释其老年患者脑淀粉样蛋白沉积较低的现象。然而，这种代偿是否足以维持正常glymphatic功能仍需验证。此外，呼吸相关搏动在NT1与健康清醒组无差异，提示不同生理搏动的调控机制存在分离。

技术突破与局限

MREG技术通过10 Hz全脑采样实现了毫秒级生理搏动捕捉，但其T2*加权信号同时反映血流、CSF流动和血管运动，需结合空间定位解析具体机制。NT1患者用药（如莫达非尼）可能轻微影响VLF活动，但病理效应占主导。

这项研究建立了orexin-NA轴通过血管运动与动脉搏动的拮抗性调控脑流体动力学的新范式，为睡眠相关神经系统疾病的机制研究开辟了新途径。