综述：组蛋白乳酸化修饰：克服免疫逃逸和治疗抵抗的新靶点

这篇综述系统阐述了肿瘤代谢重编程中乳酸积累的表观遗传效应，重点解析了组蛋白乳酸化（histone lactylation）作为统一机制驱动免疫逃逸和治疗抵抗的最新进展。文章创新性地提出乳酸化通过重塑肿瘤微环境（TME）、极化巨噬细胞、耗竭T细胞和稳定致癌转录本等途径发挥双重作用——既是代谢传感器（如H3K18la/H3K9la位点特异性修饰），又是免疫抑制介质，为开发靶向乳酸化通路的联合治疗策略提供了理论依据。

　　

代谢异常与表观遗传的交叉领域

肿瘤细胞的瓦氏效应（Warburg effect）导致微环境乳酸堆积的现象已被广泛认知，但乳酸衍生的组蛋白翻译后修饰——乳酸化（lactylation）的生物学意义直到近年才被揭示。乳酸化通过在组蛋白尾部的赖氨酸残基（如H3K18和H3K9）添加乳酸基团，直接改变染色质结构和基因表达谱。这种修饰被证实是连接代谢异常与表观遗传调控的关键桥梁。

乳酸化重塑免疫微环境

在肿瘤微环境（TME）中，乳酸化通过三重机制促进免疫逃逸：

1. 巨噬细胞极化：M2型巨噬细胞中H3K18la水平升高，激活IL-4/STAT6信号通路，促进促肿瘤表型；

2. T细胞功能耗竭：CD8⁺ T细胞内乳酸积累导致H3K9la修饰增强，抑制IFN-γ等效应因子表达；

3. 转录本稳定性调控：致癌基因mRNA（如MYC）的3'UTR区域结合蛋白被乳酸化修饰后，其半衰期显著延长。

治疗抵抗的新机制

化疗耐药细胞中普遍存在组蛋白乳酸化水平升高现象。以H3K9la为例，该修饰通过维持DNA损伤修复基因（如BRCA1）的持续表达，减弱铂类药物诱导的细胞凋亡。值得注意的是，乳酸化与乙酰化（acetylation）存在竞争性修饰关系，这种动态平衡可能解释为何HDAC抑制剂在某些肿瘤中疗效受限。

靶向干预策略展望

基于乳酸化酶（如p300/CBP）的特异性抑制剂已进入临床前研究阶段。联合治疗方案设计需考虑：

• 乳酸代谢关键酶LDH_A的时空表达模式

• 特定组蛋白位点（如H3K122la）的生物学功能异质性

• 与m⁶A-RNA甲基化等表观修饰的crosstalk

该领域尚待解决的核心问题包括乳酸化reader蛋白的鉴定，以及微生物组-宿主代谢轴对乳酸化水平的影响。突破这些瓶颈将推动基于表观代谢调控的精准治疗发展。