综述：DNA损伤反应与细胞命运决定在生命周期中的作用：从胎儿发育到年龄相关呼吸系统疾病

这篇综述系统阐述了DNA损伤反应(DDR)在维持呼吸系统稳态中的核心作用，揭示了DDR失调如何通过DNA损伤监测与修复系统失衡，导致肺泡上皮细胞(AEC)衰老和命运改变，从而贯穿支气管肺发育不良(BPD)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)等生命周期呼吸疾病的发病机制。文章重点探讨了MRN复合体、ATM/ATR-Chk1/2、53BP1等关键靶点及Nrf2/ARE、PARP-BER等通路，并前瞻性地提出了靶向治疗策略。

　　

DNA损伤反应的双重防御系统

DNA作为核心遗传物质，其完整性依赖DNA损伤反应(DDR)这一精密网络维持。DDR由损伤监测与修复两大协同系统构成：监测系统通过MRN复合体(Mre11-Rad50-Nbs1)感知损伤后，激活ATM/ATR-Chk1/2信号级联，进而调控p53、53BP1等效应分子；修复系统则通过碱基切除修复(BER)、非同源末端连接(NHEJ)等途径针对性修复损伤。当损伤超过修复阈值时，不可逆的DNA损伤积累将触发细胞衰老或凋亡，这一机制在呼吸系统疾病中尤为关键。

发育性肺疾病的DDR根源

支气管肺发育不良(BPD)作为典型发育性肺疾病(DEVLD)，其肺泡化障碍与DDR缺陷密切相关。动物模型显示，高氧环境会下调DSB修复蛋白Rad1表达，导致肺泡II型上皮细胞(AECII)中DNA双链断裂(DSB)积累。临床数据证实，早产儿尿液中氧化损伤标志物8-OHdG水平与BPD严重度正相关。更值得注意的是，p53-p21通路激活会诱导肺成纤维细胞衰老，这种发育期DDR失调可能为成年期慢性肺疾病(CLD)埋下隐患。

慢性肺疾病中的DDR恶性循环

在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中，香烟烟雾等刺激通过持续激活ATM，导致支气管上皮细胞鸟嘌呤氧化损伤。临床研究发现，COPD患者血清8-OHdG水平与预后显著相关，而支气管上皮中Ku86蛋白表达降低提示NHEJ修复缺陷。特发性肺纤维化(IPF)患者肺组织显示γ-H2AX标志物升高，伴随DNA-PKcs、Rad51等修复因子缺失。线粒体ROS通过ATM/NEMO-NF-κB通路触发纤维化，而YTHDC1表达下调会抑制ATR激活，加剧基因组不稳定性。

靶向干预的创新策略

针对DDR关键节点的治疗策略展现出广阔前景：

1. 抗氧化途径：Nrf2激活剂可提升抗氧化基因表达，在COPD中使8-OHdG降低54.15%；

2. 修复增强：OGG1抑制剂TH5487通过阻断8-oxoG修复，使哮喘模型M2巨噬细胞减少10.99倍；

3. 抗炎协同：纳米化阿司匹林(ASP-N)使COPD患者淋巴细胞DNA尾矩显著降低。

生命周期视角下的治疗启示

从胎儿期DEVLD到老年CLD，DDR失调构成贯穿生命周期的共同病理基础。靶向MRN复合体、ATM/ATR等监测分子，或调控BER/NHEJ等修复通路，不仅能缓解即时损伤，更能打破"损伤-衰老-炎症"的恶性循环。未来研究需聚焦精准干预时机，如新生儿期使用Nrf2激活剂预防BPD，或成年期应用PARP抑制剂延缓IPF进展，最终实现呼吸疾病的全周期防控。