小檗碱通过保护肠道屏障和抑制炎症小体激活预防NSAID所致小肠损伤的机制研究

本研究针对非甾体抗炎药(NSAID)诱发小肠损伤的临床难题，通过小鼠模型和人肠道类器官实验，揭示传统中药小檗碱(BBR)通过维持紧密连接蛋白(Claudin-1/Occludin)表达、抑制NLRP6/NLRC4炎症小体激活，显著降低IL-1β/TNF-α等促炎因子水平，为NSAID肠病防治提供了新策略。

　　

非甾体抗炎药(NSAID)作为全球使用最广泛的解热镇痛药，在带来疗效的同时也造成严重的小肠黏膜损伤。随着胶囊内镜技术的普及，临床发现超过70%长期服用NSAID的患者存在小肠溃疡、穿孔等并发症。令人担忧的是，传统胃保护药物质子泵抑制剂(PPI)不仅无效，反而可能加重损伤。面对这一临床困境，来自Okayama University Graduate School of Medicine（冈山大学医学系研究科）的Mikako Ishiguro团队在《Digestive Diseases and Sciences》发表重要研究，揭示传统中药小檗碱(Berberine, BBR)通过双重机制——保护肠道物理屏障和抑制炎症小体激活，有效预防NSAID所致小肠损伤。

研究采用BALB/c小鼠吲哚美辛(IND)诱导模型和人iPSC来源肠道类器官，通过FITC-葡聚糖渗透实验、多重细胞因子检测、Western blot和免疫荧光等技术，系统评估BBR的肠保护作用。关键发现包括：在NSAID处理小鼠中，BBR使小肠溃疡减少83%，血清IL-1β和TNF-α水平分别降低62%和58%；机制上证实BBR能维持紧密连接蛋白Claudin-1和Occludin的表达完整性，同时抑制NLRP6/NLRC4炎症小体通路，减少Caspase-1活化。特别值得注意的是，人肠道类器官实验首次证实BBR可直接作用于上皮细胞，独立于免疫调节发挥保护效应。

BBR预防NSAID诱导小肠损伤的研究结果主要体现在以下方面：

BBR显著减轻NSAID诱导的肠道病理损伤

动物实验显示，BBR处理组小鼠小肠长度比损伤组增加22%，溃疡数量减少5.8倍。Evans蓝染色证实BBR组损伤面积缩小84%，组织学显示回肠绒毛高度保持完整。FITC-葡聚糖渗透实验表明，BBR使肠道通透性降低至接近正常水平，血浆荧光强度仅为损伤组的37%。

BBR直接保护肠道上皮屏障功能

人肠道类器官模型揭示，BBR处理使NSAID导致的 Claudin-1和Occludin表达下调分别逆转71%和65%，免疫荧光显示BBR能维持这两种蛋白的连续带状分布。有趣的是，支架蛋白ZO-1在类器官中未受BBR调节，提示其对不同紧密连接组分的调控具有选择性。

BBR特异性抑制炎症小体激活通路

Western blot分析显示，BBR使回肠组织NLRP6和NLRC4蛋白表达分别降低54%和61%，同时抑制Caspase-1剪切活化（减少68%）。这种抑制作用具有高度选择性——经典炎症小体NLRP3的表达未受影响。相应的，BBR处理组血清IL-1β和TNF-α水平显著下降，证实其通过调控非经典炎症小体通路抑制过度炎症反应。

该研究首次系统阐明BBR防治NSAID肠病的分子机制：一方面通过维持Claudin-1/Occludin介导的物理屏障功能，减少细菌易位；另一方面选择性抑制NLRP6/NLRC4-Caspase-1炎症小体轴，阻断IL-1β/TNF-α等促炎因子的释放。特别具有临床意义的是，BBR在类器官中展现的直接上皮保护作用，提示其对免疫功能低下患者也可能有效。这些发现为开发NSAID肠病的靶向防治策略提供了重要理论依据，也使具有千年应用历史的传统中药小檗碱焕发出新的治疗价值。