多组学与孟德尔随机化研究揭示脑膜瘤潜在治疗靶点及其生物学意义

本研究针对脑膜瘤药物治疗靶点匮乏的临床难题，通过整合UK Biobank和FinnGen数据库的GWAS数据，结合血浆蛋白质组学进行孟德尔随机化(MR)分析，鉴定出BET1L、COL17A1等10个潜在治疗靶点，并发现AKR1C3、NRXN3等蛋白与脑膜瘤的因果关联。研究为脑膜瘤靶向治疗提供了新思路，相关成果发表于《Discover Oncology》。

　　

脑膜瘤作为最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，虽然多数属于WHO I级，但高级别脑膜瘤的治疗仍面临巨大挑战。当前手术切除虽是主要手段，但受限于肿瘤位置和神经血管保护需求，术后复发风险居高不下。更令人担忧的是，患者术后生活质量普遍受损，儿童患者预后更差。尽管对发病机制的研究不断深入，药物治疗进展却始终缓慢——这正是吉林大学第一医院神经外科团队开展此项研究的现实背景。

研究人员创新性地采用多组学整合策略，首先对英国生物银行(UK Biobank)和芬兰(FinnGen)数据库的GWAS数据进行meta分析，涉及1587例病例和673,553例对照。随后通过孟德尔随机化(MR)分析4907种血浆蛋白的因果关联，并利用GEO数据库的转录组数据验证靶点表达特征。关键技术包括：全基因组关联研究(GWAS)meta分析、双向孟德尔随机化、蛋白质-蛋白质相互作用网络构建、表型组关联研究(PheWAS)等。

基因组分析发现了41个新位点，定位到CHEK2、BET1L等9个基因。差异表达分析显示BET1L、SH3PXD2A在肿瘤中高表达，而SLK在对照组高表达。免疫微环境分析揭示M1型巨噬细胞减少和静止肥大细胞增多是脑膜瘤的显著特征。血浆蛋白MR分析鉴定出AKR1C3(OR=1.002)和NRXN3(OR=1.001)为风险因子，MAN1A2(OR=0.999)、RETN(OR=0.999)和RSPO3(OR=0.999)为保护因子。通过SMR分析和HEIDI检验验证了这些蛋白的可靠性。

蛋白质互作网络显示候选靶点存在功能关联：NRXN3与CHEK2直接相互作用，TTC28通过CHEK2影响染色体稳定性。PheWAS分析排除了CHEK2等可能影响多系统功能的靶点，最终锁定BET1L、COL17A1等10个特异性靶点。特别值得注意的是AKR1C3可能通过激素通路发挥作用，而RSPO3可能通过Wnt/β-catenin信号影响肿瘤发展。

这项研究首次通过多组学整合揭示了脑膜瘤的分子特征与潜在治疗靶点。发现的BET1L参与高尔基体功能调控，SH3PXD2A可能与神经鞘瘤共发病机制相关，而SLK的表达模式提示其抑瘤作用。更重要的是，血浆蛋白MR分析为无创诊断和靶向治疗提供了新方向——AKR1C3可作为激素调节靶点，NRXN3可能影响神经-免疫交互，RSPO3则关联Wnt信号通路和巨噬细胞极化。这些发现不仅丰富了脑膜瘤的发病机制认知，更为个体化治疗策略开发奠定了分子基础。