基于溶酶体相关基因的六基因标志物预测急性髓系白血病预后及治疗靶点研究

本研究针对急性髓系白血病(AML)患者预后评估的临床需求，通过整合TCGA、ICGC和TARGET多队列数据，采用随机森林、LASSO-COX和XGBoost等机器学习算法，首次构建了包含HPS1、BCAN、SLC2A8、DOC2A、CHMP4C和SLC29A3的六基因溶酶体相关标志物(LRGs-signature)。该标志物可有效区分高低风险组(HR=2.675，P<0.001)，并通过单细胞测序验证了关键基因CHMP4C在AML中的促癌作用，为AML精准治疗提供了新靶点。

　　

急性髓系白血病(AML)是成人中最具侵袭性的血液系统恶性肿瘤，尽管近年来靶向治疗取得进展，但患者5年生存率仍不足30%，且超过半数会出现耐药复发。这种临床困境的核心在于缺乏可靠的预后预测体系。溶酶体作为细胞"消化器官"，近年被发现通过调控肿瘤微环境(TME)、代谢重编程等机制参与癌症进展，但其在AML中的系统研究仍属空白。

郑州大学第二附属医院的研究团队在《Discover Oncology》发表的最新研究，通过多组学整合分析揭示了溶酶体相关基因(LRGs)在AML预后预测中的突破性价值。研究人员首先从GO和GSEA数据库筛选894个LRGs，随后运用非负矩阵分解(NMF)算法将TCGA队列AML样本分为具有显著生存差异的两种分子亚型(聚类1 vs 聚类2的HR=1.82，P=0.003)。通过机器学习三重筛选(RF选出52个基因，LASSO选出30个，XGBoost选出15个)，最终锁定6个核心基因构建预后模型：Score=(0.84×HPS1)+(0.21×BCAN)+(0.22×SLC2A8)-(0.20×DOC2A)+(0.16×CHMP4C)+(0.50×SLC29A3)。

关键技术方法包括：1) 整合TCGA(n=129)、ICGC(n=143)和TARGET(n=187)三队列数据；2) 采用NMF算法进行分子分型；3) 通过Cox回归和三种机器学习方法筛选特征基因；4) 使用CIBERSORT、xCELL和MCPcounter分析肿瘤微环境；5) 对45例临床样本进行CHMP4C的qRT-PCR验证。

研究结果方面：

分子亚型识别与验证

NMF分析将患者分为生存差异显著的两种亚型(TCGA队列P=0.002，ICGC队列P=0.01)，聚类1组表现出更低的免疫/基质评分(P<0.01)和独特的免疫细胞浸润特征，如记忆B细胞和CD8⁺T细胞减少。

预后模型构建

六基因标志物在TCGA队列展现优异预测性能(3年AUC=0.782)，高风险组死亡风险增加2.68倍(P<0.001)。该结果在ICGC(HR=1.20)和TARGET队列得到验证，且独立于年龄、性别等临床因素(多因素Cox P均<0.01)。

肿瘤微环境特征

高风险组呈现"免疫荒漠化"特征：ESTIMATE评分降低(P=0.003)，单核细胞浸润增加(通过三种算法验证，P<0.05)，这种微环境可能通过CCL2/CCR2信号通路促进耐药。

基因变异与功能分析

GSEA显示高风险组富集细胞周期和炎症反应通路(P<0.01)。突变谱分析揭示高风险组NPM1突变率高达38%，而低风险组以IDH2突变为特征(25%)。

临床转化价值

药物敏感性分析发现低风险组对RO-5,126,766等6种药物更敏感(IC50降低2.1-3.8倍，P<0.01)。临床样本验证显示CHMP4C在AML患者中表达显著升高(3.2倍，P<0.001)，且与不良预后强相关(TCGA HR=1.89，P=0.008)。

这项研究首次系统阐明了溶酶体调控网络在AML中的预后价值，其创新性体现在：1) 突破传统分子分型框架，建立首个LRGs指导的AML分层系统；2) 发现CHMP4C通过ESCRT-III复合体调控AML进展的新机制；3) 提供RO-5,126,766等潜在敏感药物清单。局限性在于TARGET队列中模型预测效能下降(AUC=0.59)，提示儿童AML可能存在独特生物学特征。未来需开展前瞻性临床试验验证该标志物指导下的精准治疗策略，并深入探究CHMP4C调控溶酶体-线粒体串扰的具体分子机制。