Orbit?视网膜下递送系统在成年及幼年犬眼中的应用评估：AAV基因治疗的安全性与有效性研究

本研究针对传统经玻璃体视网膜下注射(SRI)存在的技术挑战，开发了基于Orbit? SDS设备的后路递送方案。研究人员通过7例成年犬和8例幼犬(13眼)的活体实验，证实该设备可实现精准的AAV2/5载体递送，但发现载体易反流至脉络膜上腔(SCS)并引发剂量依赖性炎症。该研究为视网膜基因治疗提供了新型递送策略，发表于《Drug Delivery and Translational Research》。

　　

视网膜疾病治疗领域长期面临递送技术瓶颈。传统经玻璃体视网膜下注射(SRI)需破坏视网膜完整性，存在载体反流、炎症反应等风险。尤其对于遗传性视网膜病变(IRD)的幼年患者，其眼球尺寸小、组织特性特殊，更需开发微创精准的递送方案。美国宾夕法尼亚大学兽医学院的研究团队创新性评估了Orbit?第二代视网膜下递送系统在犬模型中的应用价值，相关成果为临床转化提供了重要依据。

研究采用多模态技术体系：通过离体成年犬眼验证手术可行性后，对7例成年犬(含1例PDE6B^-/-突变犬)进行AAV2/5-GRK1-GFP注射；随后在8只正常犬(13眼)中测试5种原型设备递送AAV2/5-CBA-tdTomato-WPRE载体。术后通过眼底照相、光学相干断层扫描(OCT)、OCT血管成像(OCTA)等非侵入手段监测9周，最终进行组织学分析。

设备适应性验证

离体实验发现犬眼独特的解剖结构要求将巩膜切口后移8-10mm以避免血管丛损伤。成年犬眼注射成功率100%，但幼犬需采用改良的高曲率针头原型设备(Proto1/2)才能穿透发达的光反射层——照膜(tapetum lucidum)。

载体分布特征

组织学检测显示11/13眼存在沿套管通路的tdTomato表达，最远扩散达16.6mm。这种SCS滞留现象提示载体可能通过反流或器械残留途径接触免疫活性组织，为同类手术的免疫抑制方案提供依据。

安全性评估

高剂量组(≥5×10¹¹ vg/mL)100%出现严重葡萄膜炎，中剂量组(1.5×10¹¹ vg/mL)仅37.5%发生炎症。OCTA证实所有眼均未诱发脉络膜新生血管(CNV)，但幼犬巩膜热损伤导致的局部变形值得关注。

该研究首次系统论证了后路SRI在发育期眼球的适用性。虽然存在剂量依赖性炎症风险，但通过优化器械设计(如Proto1/2的楔形套管)和操作参数，成功实现了对幼犬(最小10周龄)的安全注射。这些发现为IRD的早期干预提供了技术支撑，特别是针对人类新生儿尺寸的眼球治疗具有重要参考价值。Jennifer C.Kwok等强调，未来需重点解决载体SCS渗漏问题，并探索在退行性视网膜环境中的长期安全性。