人脐带间充质干细胞及其外泌体通过调控雌激素信号通路缓解地塞米松诱导的肌肉萎缩

本研究针对衰老相关肌肉减少症(sarcopenia)的治疗难题，大连医科大学附属第一医院团队创新性地探索了人脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)及其外泌体(MSC-Exos)的治疗潜力。通过建立地塞米松(DEX)诱导的肌肉萎缩模型，研究发现hUC-MSCs和MSC-Exos能显著改善肌肉功能，其机制涉及激活PI3K/AKT/mTOR和ERK1/2信号通路，并通过上调雌激素受体(ERα/ERβ)表达恢复雌激素信号传导。该研究为激素调节型细胞疗法开发提供了新思路，论文发表于《Stem Cell Research》。

　　

随着年龄增长，我们的肌肉会悄悄"缩水"——这种被称为肌肉减少症(sarcopenia)的退行性疾病，正困扰着全球约5千万老年人。更令人惊讶的是，女性绝经后发病率会骤增3倍，暗示雌激素水平与肌肉健康存在神秘联系。然而传统激素替代疗法可能增加乳腺癌风险，医学界亟需寻找更安全的替代方案。与此同时，干细胞疗法在再生医学领域崭露头角，但如何精确调控其作用机制仍是未解之谜。

大连医科大学附属第一医院干细胞临床研究中心的Na Li和Yanfu Wang团队在《Stem Cell Research》发表突破性研究。他们发现人脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)就像"微型制药厂"，不仅能直接修复受损肌肉，还会释放充满治疗物质的外泌体(MSC-Exos)。这些直径仅100纳米左右的囊泡，携带关键信号分子穿越组织屏障，激活肌肉细胞的"青春开关"。

研究团队采用多组学联用策略：通过纳米颗粒追踪分析(NTA)鉴定外泌体特征，建立DEX诱导的小鼠肌肉萎缩模型评估治疗效果，结合RNA测序解析分子机制。体外实验采用Transwell共培养系统，配合Western blot、免疫荧光和流式细胞术等检测手段。特别引入选择性雌激素受体调节剂SNG162作为阳性对照，确证雌激素通路的核心作用。

【hUC-MSCs保护小鼠抵抗DEX诱导的肌肉萎缩】

实验组小鼠接受为期两周的干细胞治疗后，握力提升42%，悬挂耐力延长2.3倍。组织学显示肌纤维横截面积增加65%，RNA测序揭示PI3K-Akt和细胞因子受体互作通路显著激活。有趣的是，干细胞组肌肉中促炎因子TNF-α水平降低58%，而抗凋亡蛋白Bcl-2表达增加3.1倍。

【MSC-Exos的卓越表现】

外泌体治疗展现出独特优势：直径30-150nm的囊泡被肌细胞高效摄取，使肌球蛋白重链(MyHC)表达恢复至正常水平83%，优于干细胞组的71%。透射电镜显示外泌体携带CD9/CD63等特征蛋白，通过调节2447个差异基因发挥作用，其中MAPK信号通路富集度达7.8倍。

【分子机制的深度解析】

Western blot证实治疗组雌激素受体ERα36表达增加2.4倍，血清雌二醇(E₂)水平回升至156pg/mL。当使用PI3K抑制剂BEZ235处理时，AKT磷酸化水平下降72%，表明该通路是雌激素信号的关键下游。体外实验显示，外泌体使肌管融合指数提高至对照组的89%，显著优于干细胞组的76%。

【临床转化的突破意义】

这项研究首次构建"细胞-外泌体-内分泌"三位一体的精准干预体系：①hUC-MSCs适合中晚期患者整体改善；②MSC-Exos更利于早期精准干预；③SNG162验证雌激素通路可作为独立靶点。技术层面突破干细胞治疗性别差异的认知局限，为开发无性别限制的通用型疗法奠定基础。

讨论部分强调，该研究超越传统单靶点策略，通过系统调控蛋白降解、自噬、凋亡和炎症等多维网络，使肌肉质量与功能同步改善。特别值得注意的是，外泌体在-80℃保存后仍保持活性，解决了干细胞制剂冷链运输的行业痛点。未来可探索鼻腔给药等非侵入性递送方式，推动该疗法向临床转化迈出关键一步。