Achyrocline satureioides水提物的神经保护潜力：基于计算机模拟和线虫模型的机制研究

推荐：本研究针对神经退行性疾病治疗需求，通过线虫模型评估Achyrocline satureioides水提物(ASAE)对多巴胺能和胆碱能神经退行性损伤的保护作用，结合计算机模拟分析其活性成分(3OMQ、ACB、Q、L)的ADME特性及分子对接靶点。结果表明ASAE能显著改善由reserpine和锰诱导的神经元损伤及行为缺陷，其成分与帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)治疗靶点(DRD4、MAO-B、AChE等)具有高亲和力，为传统药用植物开发提供新依据。

　　

随着全球老龄化加剧，帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病已成为重大公共卫生挑战。PD患者全球已超千万，其病理特征为黑质纹状体多巴胺能神经元退化，伴随α-突触核蛋白(SNCA)异常聚集和氧化应激。当前治疗以左旋多巴(L-dopa)为主，但存在疗效递减和副作用等问题。南美传统药用植物Achyrocline satureioides（俗称"marcela"）的浸剂长期用于神经系统症状缓解，其富含的黄酮类化合物如槲皮素(Q)和木犀草素(L)具有抗氧化特性，但直接神经保护机制尚未阐明。

针对这一科学问题，巴西联邦大学南里奥格兰德分校基础健康科学研究所神经药理学与临床前毒理学实验室的研究团队，在《Journal of Ethnopharmacology》发表研究，通过计算机模拟和线虫模型相结合的策略，系统评估ASAE的神经保护潜力。研究采用UHPLC分析提取物成分，利用转基因线虫株BY200（标记多巴胺神经元）和LX929（标记胆碱能神经元），建立reserpine（60 μM）和锰（50/100 mM）诱导的神经退行模型，通过荧光显微技术定量神经元损伤，结合体壁弯曲、咽泵等行为学分析；计算机模拟方面运用SwissADME、Biotransformer 3.0等工具预测活性成分的ADME特性，并通过CB-Dock2程序进行DRD₄、MAO-B等靶点的分子对接。

3.1 Achyrocline satureioides水提物(ASAE)
UHPLC分析显示ASAE（10/25 mg/ml）含Q（18.3-45.75 μg/ml）、L（6.9-17.25 μg/ml）、3OMQ（77.5-193.75 μg/ml）和特有成分achyrobichalcone（ACB，9.5-23.75 μg/ml）。

3.2 体内研究
在reserpine损伤模型中，25 mg/ml ASAE显著保护多巴胺能神经元胞体（CEP区域荧光强度提升2.3倍）和神经突（损伤指数降低68%），而10 mg/ml仅对锰诱导的损伤有效。胆碱能神经元保护呈现相似浓度依赖性。行为学显示ASAE处理组在细菌斑块上的体壁弯曲频率恢复至正常水平（p<0.001），咽泵运动改善率达85%。

3.3 计算机模拟研究
ADME预测显示ACB虽违反Lipinski五规则（MW=554.54），但可通过LAT1转运体跨越血脑屏障（结合能-9.1 kcal/mol，优于L-dopa的-7.0 kcal/mol）。分子对接发现ACB与DRD₄（-10.3 kcal/mol）、A_2A腺苷受体（-9.8 kcal/mol）和AChE（-10.9 kcal/mol）的结合能均超过对照药物。毒性评估表明ACB的LD₅₀（2000 mg/kg）优于Q（800 mg/kg）。

这项研究首次揭示ASAE通过多靶点机制发挥神经保护作用：其黄酮成分调节DRD₄和腺苷受体信号，抑制MAO-B活性（3OMQ结合能-8.2 kcal/mol），而特有成分ACB不仅能穿透血脑屏障，还表现出对SNCA纤维化的抑制潜力（结合能-6.7 kcal/mol）。特别值得注意的是，传统浸剂制备方式产生的ACB代谢物（如对香豆酸）仍保持生物活性，这为解释其临床观察到的神经症状改善提供了分子基础。

该研究为传统药用植物的现代化开发提供了范式：通过计算机模拟筛选指导实验设计，结合线虫模型快速验证，最终锁定ACB这一具有PD/AD多靶点治疗潜力的先导化合物。未来研究需在哺乳动物模型中验证其疗效，并优化ACB的给药策略以克服其药代动力学缺陷。这项工作不仅深化了对南美传统医学科学内涵的认识，也为神经退行性疾病的植物药开发开辟了新途径。