解毒化瘀颗粒通过抑制5-脂氧合酶依赖性脂质过氧化缓解急性肝衰竭铁死亡

【编辑推荐】本研究揭示解毒化瘀颗粒（JDHY）通过调控cAMP-PKA通路抑制5-脂氧合酶（5-LOX）核质转位，阻断脂质过氧化（LOOH）驱动的铁死亡（ferroptosis），为急性肝衰竭（ALF）治疗提供新靶点。多组学分析证实JDHY通过上调Slc7a11/GSH/GPX44抗氧化轴协同缓解氧化应激，兼具基础与临床价值。

　　

Highlight

Ethnopharmacology relevance

解毒化瘀颗粒（Jiedu Huayu Granules, JDHY）作为六味中药组成的复方制剂，近二十年来用于治疗急性肝衰竭（ALF）且疗效显著，其药物机制亟待深入探索。

Aim of the study

本研究旨在探究JDHY对D-半乳糖胺（D-GalN）联合脂多糖（LPS）诱导的小鼠ALF细胞及动物模型的抑制作用与机制。

Materials and methods

采用10 mg/mL D-GalN+1 μg/mL LPS构建ALF细胞模型，以15% JDHY含药血清干预。结合转录组学与蛋白质组学分析，基于组学结果在细胞和动物层面验证机制。

Results

• 转录组学显示JDHY抗ALF机制涉及铁死亡（ferroptosis）

• 蛋白质组学提示5-脂氧合酶（5-LOX）介导JDHY抗铁死亡效应

• 关键发现：5-LOX亚细胞定位决定其活性——胞质滞留加剧ALF氧化应激与铁死亡（铁死亡抑制剂Fer-1可显著缓解）

• 机制层面：cAMP-PKA通路激活促进5-LOX从核向胞质转运；而JDHY通过抑制cAMP-PKA表达，促进5-LOX核回流，从而缓解铁死亡（效果与PKA siRNA相当）

• 协同机制：JDHY还通过上调Slc7a11、GSH和GPX4⁴表达，间接增强细胞抗氧化能力

Conclusion

JDHY通过负向调控cAMP-PKA通路，抑制5-LOX催化的脂质过氧化，从而缓解ALF相关铁死亡。本研究首次提出5-LOX可作为ALF铁死亡的潜在治疗靶点，为临床防治提供科学依据。