综述：氧化应激在DNA损伤与神经退行性疾病中的作用：机制解析与治疗机遇

这篇综述系统阐述了氧化应激（Oxidative Stress）通过活性氧（ROS）介导DNA损伤及神经退行性病变的核心机制，重点探讨线粒体功能障碍、炎症通路失调在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等疾病中的作用，并提出基于抗氧化剂、基因编辑（如CRISPR）和靶向药物的联合治疗策略。

　　

氧化应激与DNA损伤的分子机制

当细胞内活性氧（ROS）水平超过抗氧化防御能力时，会引发8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）等氧化性DNA损伤标志物积累。线粒体电子传递链（ETC）复合物I^–III的电子泄漏是ROS主要来源，其导致的碱基修饰和链断裂会激活ATM/ATR-p53通路，诱发神经元凋亡。

神经退行性病变的关键通路

在阿尔茨海默病（AD）中，β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体与ROS形成正反馈循环，加剧tau蛋白磷酸化；帕金森病（PD）患者黑质区多巴胺神经元对ROS异常敏感，α-突触核蛋白（α-syn）聚集会进一步抑制蛋白酶体功能。值得注意的是，亨廷顿病（HD）的突变亨廷顿蛋白（mHTT）可直接干扰碱基切除修复（BER）系统效率。

治疗策略的创新方向

1. 抗氧化干预：Nrf2/ARE通路激活剂（如萝卜硫素）可上调超氧化物歧化酶（SOD₂）表达
2. 基因编辑技术：CRISPR-Cas9靶向修复线粒体DNA（mtDNA）突变
3. 小分子抑制剂：PARP-1抑制剂延缓神经元死亡
4. 纳米递送系统：负载褪黑素的脂质体穿透血脑屏障效率提升3倍

未来挑战与展望

尽管靶向NADPH氧化酶（NOX₄）的siRNA疗法在动物模型中显示潜力，但ROS的双刃剑效应（如免疫防御功能）仍需权衡。联合表观遗传调控（如DNA去甲基化）与抗氧化治疗可能是突破神经保护瓶颈的关键。