ACSL1通过IκB/NF-κB通路促进滑膜巨噬细胞脂质过氧化加速骨关节炎进程的机制研究

本研究针对骨关节炎（OA）中滑膜巨噬细胞炎症调控机制不明的科学问题，揭示了长链脂肪酸-CoA连接酶1（ACSL1）通过激活IκB/NF-κB通路促进脂质过氧化，进而驱动巨噬细胞M1极化和炎症因子释放的关键作用。研究人员通过临床样本分析、小鼠DMM模型和体外实验证实，靶向ACSL1可显著减轻软骨降解，为OA治疗提供了新策略。

　　

骨关节炎作为全球高发的退行性关节疾病，其典型特征是软骨退变和滑膜炎症。尽管已知滑膜巨噬细胞在OA进展中起关键作用，但能量代谢重编程如何调控巨噬细胞功能仍是未解之谜。南方医科大学第三附属医院广东省骨科研究院的研究团队发现，长链脂肪酸-CoA连接酶1（ACSL1）这一脂代谢关键酶在OA滑膜中异常高表达，可能通过调控巨噬细胞极化参与OA进程，但其具体机制尚未阐明。

研究采用临床OA患者滑膜样本和小鼠内侧半月板失稳（DMM）模型，结合骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）体外实验。关键技术包括：1）人类滑膜组织分级（基于Krenn评分和Kellgren-Lawrence分级）；2）AAV-shACSL1关节腔注射干预；3）脂质过氧化检测（BODIPY 581/591 C11和MitoSOX）；4）NF-κB通路活性分析（Western blot和免疫荧光）。

结果部分：

3.1 脂代谢与免疫细胞迁移在OA滑膜炎中的改变

RNA测序显示OA滑膜存在脂代谢通路（如"脂肪酸降解"）和免疫趋化通路（如"单核细胞趋化"）的显著富集，提示脂代谢紊乱与炎症浸润的关联。

3.2 ACSL1在OA滑膜中的上调

免疫荧光和Western blot证实ACSL1在OA患者和DMM小鼠滑膜中特异性高表达，且与炎症程度正相关（η²=0.82）。

3.3 ACSL1决定巨噬细胞炎症状态

CD68⁺巨噬细胞中ACSL1表达最高。shACSL1转染使LPS诱导的M1标志物（iNOS/CD86）mRNA降低50%以上，同时抑制IL-1β/IL-6/TNF-α分泌（P<0.01）。

3.4 ACSL1敲除巨噬细胞上清减轻软骨退变

条件培养基使软骨外植体中COL2表达提升2.1倍，ADAMTS5/MMP13降低60%，SA-β-gal阳性细胞减少45%（P<0.01）。

3.5 ACSL1敲除缓解实验性OA

AAV-shACSL1关节注射使DMM小鼠OARSI评分降低67%（η²=0.89），同步抑制滑膜iNOS⁺细胞浸润（η²=0.88）。

3.6-3.7 机制解析

ACSL1通过促进IκBα磷酸化（p-IκBα增加3.2倍）激活NF-κB，诱导脂质过氧化（FITC强度提升2.8倍）。NF-κB抑制剂BAY11-7082可逆转该效应。

这项研究首次阐明ACSL1-IκB/NF-κB-脂质过氧化轴在OA滑膜炎中的核心作用。Zihao Yao等发现ACSL1不仅作为脂代谢酶，更是巨噬细胞炎症极化的"放大器"，其通过正反馈循环加剧NF-κB通路的激活。该成果为开发靶向ACSL1的OA精准治疗策略提供了理论依据，尤其对代谢异常相关OA亚型具有重要临床意义。论文发表于《Journal of Orthopaedic Translation》，为骨科转化研究提供了新视角。