Endo180与基底膜硬度协同诱导前列腺上皮细胞氧化磷酸化及肿瘤转化的衰老机制研究

本研究揭示了Endo180受体感知衰老相关基底膜(AGEs介导的胶原IV交联)硬度后，通过解离CD147抑制复合物，重编程线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)通路，驱动前列腺癌早期转化的分子机制。研究人员结合3D类器官模型与临床队列分析，首次发现Endo180-CD147-OXPHOS轴在Gleason 6级肿瘤中的正向耦合及其在≥7级肿瘤中的解离特征，为年龄相关前列腺癌的早期诊断提供了新型生物标志物。

　　

前列腺癌作为男性最常见的年龄相关恶性肿瘤，其早期诊断和治疗决策面临重大挑战。特别在Gleason评分6级（分级组1）与≥7级（分级组2-4）肿瘤的临床鉴别中，缺乏能预测疾病进展的可靠生物标志物。随着人口老龄化加剧，晚期糖基化终产物(AGEs)在基底膜(BM)中的积累引发胶原IV交联，导致微环境硬度增加——这一过程与肿瘤发生密切相关，但其分子机制尚未阐明。

乌拉圭共和国大学（Universidad de la República, UDELAR）的研究团队在《npj Aging》发表的重要研究，揭示了Endo180（又称CD280或MRC2）受体作为机械传感器，通过感知基底膜硬度变化触发线粒体代谢重编程的关键作用。研究人员采用CRISPR-Cas9基因编辑构建Endo180敲除的RWPE-1前列腺上皮细胞模型，结合RNA测序、线粒体功能分析和TCGA临床数据挖掘，首次证明：AGEs修饰的僵硬基底膜通过Endo180-CD147复合物动态调控，诱导氧化磷酸化(OXPHOS)基因表达上调、线粒体质量增加和氧耗率升高，从而驱动肿瘤五大特征（逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、促炎反应、增殖侵袭）而不影响基因组稳定性。

关键技术包括：（1）建立AGEs诱导的基底膜硬度3D类器官模型；（2）CRISPR-Cas9构建Endo180-KO细胞系；（3）全转录组测序(RNA-seq)分析差异表达基因；（4）实时线粒体呼吸测量和mtDNA/nDNA定量；（5）TCGA前列腺癌数据集(PRAD)的Endo180-OXPHOS相关性分析。

氧化磷酸化诱导

RNA-seq显示僵硬基底膜使野生型腺泡中459个基因差异表达，其中线粒体呼吸链基因MT-ATP6/8、MT-ND1-6等上调8-20倍（图1c）。MitoTracker染色证实线粒体质量增加1.7倍，分支结构减少（图1i-l），氧耗率提升3倍（图1f）。

Endo180的必要性

Endo180敲除使僵硬基底膜诱导的OXPHOS基因表达降低至2倍以下（图3d,f），线粒体质量增幅减少42%（图3j），证实Endo180是硬度感知与代谢重编程的枢纽。

癌症标志物调控

Endo180缺失导致生长抑制逃避、抗凋亡等关键通路基因下调（补充图7d），而锌转运蛋白(ZIP1/3/4)表达变化显示硬度调控锌代谢具有Endo180非依赖性（补充图3b）。

临床相关性验证

TCGA数据分析揭示：Endo180-CD147与OXPHOS基因在Gleason 6肿瘤中显著正相关（图5b），而在≥7级肿瘤中解离；Endo180表达与患者年龄在正常组织(r=0.33)和Gleason 6/7肿瘤中正相关（补充图9a），提示生物年龄解除其抑癌功能。

这项研究开创性地建立了"基底膜硬度-Endo180-OXPHOS"轴在前列腺癌早期转化中的理论框架：（1）年龄增长→AGEs积累→胶原IV交联→基底膜硬化；（2）Endo180感知硬度→CD147复合物解离→内体信号激活；（3）线粒体生物合成增强→能量供给肿瘤特征（图6）。该发现不仅为Gleason 6与≥7级肿瘤的鉴别诊断提供新型生物标志物组合（Endo180-CD147-OXPHOS），更揭示了靶向机械-代谢偶联通路治疗年龄相关癌症的新策略。通过将基质力学与细胞代谢相联系，这项研究为理解肿瘤微环境如何驱动恶性转化提供了全新视角。