肠道菌群通过调控下丘脑兴奋性神经元基因活性影响小鼠慢性应激反应的机制研究

本研究针对抑郁症发病机制中肠道菌群-脑轴(MGB axis)的作用机制这一关键科学问题，通过构建慢性不可预知温和应激(CUMS)小鼠模型，结合16S rRNA测序、宏基因组学和单核RNA测序(snRNA-seq)技术，首次揭示Muribaculaceae菌通过调节下丘脑兴奋性神经元中乙醛酸和二羧酸代谢途径改善抑郁样行为的分子机制，为抑郁症的微生物靶向治疗提供了新靶点。

　　

抑郁症作为全球重大精神疾病，其发病机制至今仍是未解之谜。传统抗抑郁药物对近半数患者无效，这促使科学家将目光投向肠道菌群这一"第二大脑"。近年来，肠道菌群通过微生物-肠-脑轴(Microbiota-Gut-Brain axis, MGB axis)调控大脑功能的发现为抑郁症研究开辟了新视角，但菌群如何精确影响特定脑区神经元仍缺乏单细胞水平的证据。

重庆医科大学的研究团队在《Translational Psychiatry》发表的研究中，创新性地将微生物组学与单细胞转录组技术结合，揭示了肠道菌群调控下丘脑兴奋性神经元基因表达的新机制。研究人员构建了慢性不可预知温和应激(CUMS)小鼠模型，通过交换垫料这一巧妙设计，发现Muribaculaceae菌的丰度变化与抑郁样行为改善显著相关。运用16S rRNA测序、宏基因组学和单核RNA测序(snRNA-seq)技术，团队系统分析了肠道菌群组成、功能代谢途径与下丘脑细胞转录组的关联。

研究首先证实垫料交换可逆转CUMS小鼠的抑郁样行为，使肠道菌群组成向正常组趋近。单细胞转录组分析揭示下丘脑兴奋性神经元是应激最敏感的细胞类型，其基因表达变化90%以上可被垫料交换逆转。通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)，发现Muribaculaceae菌通过K00024(苹果酸脱氢酶)、K00382(二氢硫辛酰胺脱氢酶)等关键代谢酶，调控下丘脑兴奋性神经元中Slc17a6(VGLUT2)、Avp(精氨酸加压素)等抑郁相关基因的表达。

研究结果部分：

1. 垫料交换改善抑郁样行为：行为学测试显示垫料交换显著降低强迫游泳测试(FST)不动时间，提高蔗糖偏好率(SPT)，且不影响运动能力。

2. 肠道菌群组成逆转：垫料交换使g_norank_f_Muribaculaceae等4个菌属丰度显著回升，其中Muribaculaceae与蔗糖偏好呈正相关。

3. 下丘脑单细胞转录组特征：snRNA-seq鉴定出8种主要细胞类型，兴奋性神经元(标记基因Slc17a6)显示出最多的差异表达基因(DEGs)。

4. 兴奋性神经元亚群特异性：Ex1亚群(标记基因Fgf14)比例在CUMS组显著降低，其富集的PI3K-Akt通路是已知抗抑郁靶点。

5. 肠-脑代谢轴机制：宏基因组分析发现乙醛酸和二羧酸代谢、精氨酸生物合成是菌群与神经元共同调控的关键通路。

这项研究首次在单细胞分辨率上阐明了特定肠道菌群通过代谢重编程调控下丘脑神经元活动的分子机制，不仅为抑郁症的微生物-肠-脑轴理论提供了直接证据，更为开发基于Muribaculaceae的益生菌疗法和代谢酶靶向药物奠定了科学基础。研究揭示的Slc17a6(VGLUT2)、Avp等关键分子靶点，以及PI3K-Akt、乙醛酸代谢等信号通路，为抑郁症的精准治疗提供了全新干预策略。