非人灵长类动物模型在帕金森病与衰老研究中的战略价值及全球合作路线图

国际PD-AGE工作组系统论证了非人灵长类(NHP)模型在帕金森病(PD)和衰老研究中的不可替代性，提出通过建立全球研究联盟、标准化MPTP模型和新型α-synuclein PFFs模型、开发穿戴式/AI行为监测系统等创新方法，构建跨学科研究框架，为神经退行性疾病的机制研究和治疗开发提供关键转化桥梁。

　　

在探索帕金森病(PD)这一复杂神经退行性疾病的征程中，科学家们始终面临着一个关键瓶颈：如何将基础研究发现有效转化为临床治疗方案？现有小鼠模型虽广泛应用，却难以模拟人类PD特有的多巴胺能神经元进行性丢失、α-突触核蛋白(α-synuclein)病理扩散以及复杂的非运动症状。更棘手的是，PD与衰老过程密切关联，而现有动物模型寿命过短，无法重现这一长达数十年的病理演变过程。正是这些根本性局限，促使国际PD-AGE工作组将目光投向与人类共享93-96%基因同源性的非人灵长类(NHP)模型。

法国波尔多大学神经退行性疾病研究所(University of Bordeaux, France)领衔的跨国团队在《npj Parkinson's Disease》发表纲领性文件，系统论证了NHP模型在PD研究中的独特价值。研究指出，从历史上看，正是基于MPTP处理的猕猴模型，科学家首次证实丘脑底核(STN)损毁可缓解PD症状，这一发现直接催生了改变数十万患者生活的深部脑刺激(DBS)疗法。然而当前NHP研究面临模型标准化不足、行为评估工具滞后、跨国协作缺乏等挑战。为此，研究团队提出三阶段全球合作路线图，旨在建立涵盖模型开发、技术创新到临床转化的完整研究体系。

研究采用多学科交叉方法：通过比较基因组学分析不同NHP物种的适用性；建立MPTP神经毒素模型和α-synuclein预形成纤维(PFFs)接种模型模拟病理进程；开发穿戴式传感器和AI视频分析系统量化运动症状；应用PET/MRI多模态成像追踪神经退行性变；构建国际生物样本库整合组织学与组学数据。这些方法共同支撑起从分子机制到行为表型的全维度研究平台。

【重要性非人灵长类模型】部分揭示，相较于啮齿类，旧大陆猕猴(如恒河猴)和新大陆狨猴在基底神经节解剖、前额叶皮层功能及神经黑色素分布等方面与人类高度保守。特别值得注意的是，老年猕猴会自然出现类似人类PD的酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元丢失和β淀粉样蛋白沉积，这种自发衰老过程为研究年龄相关神经退行性变提供了独特窗口。

【挑战和伦理考量】章节强调，在确保符合3R原则(替代、减少、优化)前提下，需建立跨国伦理审查体系和标准化操作流程。研究特别指出中国在转基因猕猴研究领域的突飞猛进——通过胚胎基因编辑技术成功构建α-synuclein过表达模型，为研究遗传因素在PD中的作用提供了新工具。

【模型工具改进】部分详细比较了各类PD建模策略：MPTP模型能最完整再现基底神经节-丘脑-皮层环路功能障碍；病毒载体介导的α-synuclein过表达可模拟蛋白质病理；而最新开发的酪氨酸酶(tyrosinase)AAV载体结合PFFs接种，首次在NHP中实现了年龄依赖的PD样病理重建。这些突破性进展为靶向不同疾病阶段的治疗开发提供了精准平台。

【增强NHP特异性工具】提出革命性评估体系：通过视频训练平台统一运动症状评分标准；开发触摸屏认知测试组合量化执行功能损害；应用fMRI和化学交换饱和转移(CEST)等先进成像技术捕捉早期神经功能改变。这些创新使NHP研究能同步对接临床评估体系，大幅提升转化价值。

【国际合作框架】倡导建立的全球研究联盟将实现三大突破：集中活体实验设施降低个体研究成本；建立开放数据库共享阴性结果避免资源浪费；通过分布式尸检网络实现组织样本最大化利用。这种协同创新模式已在前沿领域如NHP光遗传学研究中展现成效。

这项研究的重要意义在于，它首次系统规划了NHP研究从分散探索走向协同创新的转型路径。通过整合中国在转基因灵长类、欧洲在神经影像学、美国在行为分析等领域的技术优势，该路线图有望解决PD研究中最关键的"转化鸿沟"问题。特别值得关注的是，研究者提出的年龄相关PD模型构建策略，将首次在受控条件下揭示衰老与神经退行性变的因果关系，为开发真正改变疾病进程的干预措施奠定基础。随着国际PD-AGE联盟的推进，NHP模型这一生物医学研究的"战略资源"，将在攻克神经退行性疾病的全球行动中发挥不可替代的作用。