靶向CDCP1的抗体偶联药物在Ras突变胰腺癌治疗中展现卓越疗效

本研究针对Ras突变胰腺癌治疗困境，开发了靶向CUB结构域蛋白1（CDCP1）的抗体偶联药物（ADC）2G10-PNU159682。通过体外和体内实验证实，该药物在G12D/G12C突变细胞系中疗效显著优于MRTX1133和sotorasib，并在小鼠模型中实现长达100天的完全缓解，突破了现有化疗方案（如FOLFIRINOX和吉西他滨）的局限性。该研究为Ras突变相关癌症提供了突变类型无关的广谱治疗策略，相关成果发表于《Molecular Therapy Oncology》。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其中90%病例存在Ras基因突变，导致现有靶向药物如sotorasib（针对KRASG12C）和MRTX1133（针对KRASG12D）疗效有限且适用范围窄。更棘手的是，传统化疗方案FOLFIRINOX和吉西他滨对晚期患者效果欠佳，5年生存率不足10%。这种困境促使科学家寻找新的治疗靶点——CUB结构域蛋白1（CDCP1），该蛋白作为Ras信号下游效应分子，在多种癌症中过表达且与不良预后相关。

韩国成均馆大学药学院的研究团队通过生物信息学分析发现，CDCP1在KRAS突变胰腺癌中表达显著升高（p<0.001），且与患者生存期缩短密切相关。研究人员开发了特异性识别CDCP1 CUB1结构域的单克隆抗体2G10，其结合亲和力达1.7×10^-10 M，并成功构建了搭载拓扑异构酶II抑制剂PNU159682的ADC药物。关键技术包括：TCGA/GTEx数据库的泛癌分析、表面等离子共振（SPR）测定抗体亲和力、患者来源异种移植（PDX）模型验证，以及流式细胞术检测药物内化效率（>70%）。

【CDCP1表达与癌症】

通过TCGA数据分析显示，CDCP1在胰腺癌（PDAC）、乳腺癌等组织中mRNA水平显著高于正常组织（p<0.001）。Western blot证实CDCP1存在全长和截短两种形式，其中92%的Ras突变PDX样本呈现强阳性染色（3+）。

【2G10抗体特性】

SPR检测显示2G10对人和猴CDCP1的K_D分别为1.7×10^-10 M和4.9×10^-10 M。通过缺失突变体实验锁定其结合域为氨基酸30-341区域。该抗体能诱导CDCP1蛋白快速降解（3小时内），且溶酶体共定位实验证实其高效内化特性。

【ADC疗效验证】

在体外实验中，2G10-PNU159682对PANC-1（KRASG12D）和MIA PaCa-2（KRASG12C）的IC₅₀达10^-12 M级别，较标准化疗药物活性提升1000倍。动物实验显示，0.5 mg/kg剂量可实现80天完全缓解，且在化疗复发后仍能诱导二次缓解。

这项研究的重要意义在于：首次证实CDCP1靶向ADC可克服Ras突变亚型限制，其广谱性源于CDCP1作为Ras共同下游节点的特性。临床转化潜力体现在：①突破现有ADC常用载荷（如MMAE）的耐药限制；②与FOLFIRINOX联用可延长缓解期至70天；③为PTEN缺失等其他致癌通路相关癌症提供治疗新思路。该成果为开发"突变无关"的精准抗癌药物提供了范式转移。