人内脏脂肪间充质干细胞分化的脂肪细胞对支链α-酮酸脱氢酶激活的供体特异性反应及其代谢调控机制

为解决肥胖及其代谢并发症中支链氨基酸（BCAA）代谢异常的关键问题，波兰比亚韦斯托克医科大学团队通过激活BCKA脱氢酶（BCKDH）研究内脏脂肪间充质干细胞（ADMSCs）分化的脂肪细胞代谢特征。研究发现BT2抑制剂可诱导脂肪细胞形成高低代谢活性亚群，显著上调β-氧化标志物并降低脂质蓄积，为靶向BCAA代谢治疗代谢综合征提供新思路。

　　

在代谢疾病研究领域，支链氨基酸（BCAA）及其代谢产物支链α-酮酸（BCKA）的异常积累已被确认为肥胖和2型糖尿病的重要生物标志物。然而，这些代谢物如何影响不同个体脂肪组织的功能异质性，以及能否通过调控其分解代谢改善代谢健康，仍是悬而未决的科学问题。尤其值得注意的是，男性更易出现内脏脂肪堆积和BCAA水平升高，这使得探究内脏脂肪前体细胞的代谢特性具有特殊临床意义。

波兰比亚韦斯托克医科大学（Medical University of Bialystok）生理学系的研究团队在《Biomedicine》发表重要研究成果，首次揭示了人类内脏脂肪来源间充质干细胞（ADMSCs）分化的脂肪细胞对BCKDH激酶抑制剂BT2存在显著的供体特异性反应。这项研究不仅阐明了BCAA代谢与脂肪细胞功能的精细调控关系，更为个体化代谢治疗提供了理论依据。

研究人员采用多组学技术开展研究：通过超高效液相色谱（UPLC）检测BCKA含量；Seahorse能量代谢分析系统评估线粒体功能；气相色谱分析脂质组成；流式细胞术分选脂肪细胞亚群；并结合免疫荧光和Western blot等技术解析关键蛋白表达。研究对象为接受胆囊切除术或减重手术的男性患者（非肥胖者4例，肥胖者6例）的内脏脂肪组织样本。

研究结果首先在"BCAA代谢"部分显示，ADMSCs可分化为对BT2响应截然不同的两类脂肪细胞：应答组（responders）表现为BCAA和BCKA含量降低，BCKDHA去磷酸化激活；而非应答组（non-responders）则出现代谢物积累。这种差异与基线时BCKDHA和PP2Cm（线粒体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶）的表达水平相关。

"线粒体功能和燃料依赖"部分发现，非应答组具有更强的代谢灵活性，其基础耗氧率（OCR）和ATP产量显著高于应答组。BT2处理后，非应答组表现出脂肪酸依赖性增强和ATP产量提升，而应答组则转向谷氨酰胺依赖的代谢模式。

"脂质含量和组成"分析显示，非应答组脂肪细胞具有更强的分化潜能，油红O染色显示更多脂滴积累，且磷脂中不饱和脂肪酸比例更高。BT2处理使非应答组的游离脂肪酸和三酰甘油含量显著降低。

在"脂肪酸代谢"机制研究中，非应答组表现出更高的激素敏感性脂肪酶（HSL）活性和脂解速率。BT2通过降低脂肪酸合成酶（FASN）表达和增加酸溶性代谢物（ASM）产生，促进该组细胞的脂质氧化。

最后关于"脂肪酸转运"的研究发现，肥胖患者脂肪细胞表面CD36/SR-B2和FATP4转运蛋白的表达呈现"量增质减"现象——阳性细胞数增加但单个细胞的蛋白表达量降低，这种异常在合并代谢综合征的患者中更为明显。

这项研究的突破性发现在于揭示了脂肪前体细胞的固有代谢特性（而非供体代谢状态）是决定BCAA干预效果的关键因素。两类脂肪细胞亚群的发现为解释临床治疗响应差异提供了细胞学基础：高代谢活性的非应答组能有效协调BCKDH激活与脂质氧化，而低活性应答组则表现出代谢僵化。特别值得注意的是，BT2通过同时抑制脂质合成（降低DGAT1）和促进脂解（增加HSL磷酸化）产生协同效应，这种"双管齐下"的作用机制为开发抗肥胖药物提供了新靶点。

从临床转化角度看，该研究强调了对患者脂肪干细胞进行代谢分型的必要性。通过CD10^high/CD105^low表面标志物识别低效脂肪细胞群，可能成为预测代谢手术效果或药物响应的生物标志物。此外，发现BT2能选择性增强n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的β-氧化，为通过膳食干预增强药物疗效提供了理论支持。这些发现为发展基于BCAA代谢调控的个体化肥胖治疗策略奠定了重要基础。