靶向代谢治疗NSCLC的新型硒-芹菜素纳米颗粒(SeChry@PUREG4-LA24)吸入疗法的开发及其抗血管生成机制研究

推荐：针对非小细胞肺癌(NSCLC)代谢重塑和血管生成的治疗难题，葡萄牙NOVA医学院团队开发了乳酸功能化第四代聚脲树枝状聚合物(SeChry@PUREG4-LA24)纳米颗粒吸入系统。研究发现该制剂通过抑制xCT/GSH/GPX4轴诱导铁死亡，显著降低肿瘤负荷并抑制血管生成，为NSCLC治疗提供了新型靶向策略。

　　

肺癌作为全球致死率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的85%。尽管手术、化疗和免疫治疗等手段不断发展，但晚期患者5年生存率仍不足20%。问题的关键在于肿瘤细胞的代谢重塑导致氧化还原失衡、血管生成异常以及治疗耐药。特别是癌细胞通过上调单羧酸转运蛋白(MCT)大量摄取乳酸，同时依赖胱氨酸-谷胱甘肽(GSH)通路维持抗氧化防御，这些特性为靶向治疗提供了突破口。

葡萄牙NOVA医学院(NOVA Medical School, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade NOVA de Lisboa)的Jacinta Serpa团队在《Biomedicine》发表重要研究，开发了一种创新性的吸入式纳米递送系统。研究人员将硒-芹菜素复合物(SeChry)封装于乳酸功能化的第四代聚脲树枝状聚合物(PURE_G4-LA₂₄)中，构建了SeChry@PURE_G4-LA₂₄纳米制剂，通过靶向NSCLC细胞高表达的MCT1实现精准递送。

研究采用多种关键技术：通过超临界辅助聚合合成PURE_G4-LA₂₄纳米载体；利用鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型评估抗血管生成效果；建立NOD.Cg-Prkdc^scid Il2rg^tm1Wjl/SzJ免疫缺陷小鼠原位移植瘤模型验证治疗效果；采用¹H-NMR代谢组学分析血清代谢变化；通过流式细胞术检测ROS、脂质过氧化物和细胞死亡。

3.1 SeChry@PURE_G4-LA₂₄通过ROS诱导和脂质过氧化促进细胞死亡

研究发现SeChry@PURE₄-LA₂₄在A549和H292细胞中的EC₅₀分别为100μM和50μM。该制剂显著增加细胞内ROS和脂质过氧化物水平，下调GPX4和GSS基因表达，导致铁死亡特征性改变。特别在PC-9细胞中，GSH/半胱氨酸比值下降58%，证实代谢通路被有效阻断。

3.2 通过破坏胱氨酸-GSH-GPX4轴诱导细胞死亡

研究证实SeChry@PURE_G4-LA₂₄使xCT表达降低2.3倍，GPX4蛋白水平却反常升高1.8倍，表明代偿机制被激活。铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可挽救72%的细胞死亡，JC-1染色显示线粒体膜电位下降65%，证实铁死亡是主要死亡方式。

3.3 NSCLC条件培养基抑制内皮细胞功能

实验显示HUVECs在肿瘤条件培养基中迁移能力降低47%，血管形成减少39%。值得注意的是，整合素α6表达下降3.2倍，这解释了肿瘤细胞跨内皮迁移受阻的现象。

3.4-3.5 体内实验证实显著抗肿瘤效果

CAM模型显示SeChry@PURE_G4-LA₂₄使H292肿瘤面积缩小61%，血管密度降低44%。小鼠模型更显示肺部肿瘤负荷减少97%(H292)和83%(PC-9)，且无肝肾功能损伤。代谢组学发现治疗组血清乙酸水平升高2.1倍，葡萄糖代谢重编程明显。

这项研究创新性地将代谢靶向与纳米递送技术相结合，解决了SeChry全身毒性问题。通过乳酸功能化实现肿瘤特异性靶向，首次证实SeChry通过铁死亡机制杀伤NSCLC细胞，并系统阐明了其对胱氨酸代谢和血管生成的双重调控作用。特别值得关注的是，研究开发的吸入给药系统使药物肺部浓度提高28倍，为NSCLC的局部治疗提供了新范式。这些发现不仅为克服肿瘤耐药提供了新思路，也为开发其他代谢靶向纳米药物奠定了技术基础。