细胞外金属硫蛋白(MT)作为警报素调控T淋巴细胞基因表达与免疫功能的分子机制研究

研究人员针对细胞外金属硫蛋白(eMT)在炎症性疾病中的调控机制尚不明确的问题，开展了eMT通过GPCR信号通路调控Jurkat T细胞基因表达的研究。研究发现eMT能诱导MT1/2基因表达、激活钙信号并抑制趋化因子反应，抗MT单抗UC1MT可阻断部分效应。该研究揭示了eMT作为警报素(alarmin)的新型免疫调节功能，为炎症性疾病治疗提供新靶点。

　　

在免疫调控领域，金属硫蛋白(MT)长期以来被认为是一种主要参与重金属解毒和氧化应激反应的内源性蛋白。然而近年研究发现，这种缺乏信号肽的小分子蛋白竟能出现在细胞外环境，并在多种炎症性疾病中扮演关键角色。从肝纤维化到1型糖尿病，细胞外MT(eMT)的异常升高总是与疾病严重程度正相关，但学界对其作用机制一直存在争议：究竟是作为单纯的锌离子载体，还是具有更复杂的免疫调控功能？更令人困惑的是，针对eMT的单克隆抗体UC1MT在动物模型中展现出显著的治疗效果，却无人能说清它究竟如何发挥作用。

美国康涅狄格大学分子与细胞生物学系(Department of Molecular and Cell Biology, University of Connecticut)的Michele Maltz-Matyschsyk团队在《Cell Stress and Chaperones》发表的研究，首次系统揭示了eMT通过G蛋白偶联受体(GPCR)信号网络调控T细胞功能的分子机制。研究采用RNA测序、钙流检测、Boyden小室趋化实验等关键技术，结合MT-GFP报告基因系统，发现eMT能激活独特的基因表达谱并形成自分泌正反馈环路。

eMT影响Jurkat T细胞的基因表达模式

通过5-90分钟时间梯度实验发现，eMT处理导致90分钟时出现最显著的转录组变化，包括MT1X、MT2A等金属硫蛋白基因和锌转运蛋白SLC30A1的上调。特别值得注意的是，组蛋白基因簇的广泛激活提示eMT可能影响染色质重塑。

UC1MT抗体的双重调控作用

比较eMT单独处理与eMT+UC1MT联合处理组发现，抗体能特异性抑制FosB等AP-1转录因子成员的表达，但对MT基因的正反馈调控无影响。这种选择性调控解释了UC1MT在动物模型中既能缓解炎症又不干扰基础代谢的特性。

eMT介导GPCR信号通路

钙流实验显示eMT诱导缓慢而持续的Ca²⁺内流，但不影响cAMP水平，提示其优先激活Gαq偶联受体。这与转录组中发现的GPCR基因表达变化相吻合，包括CCR4、CXCR2等趋化因子受体的调控。

eMT干扰趋化因子反应

预处理实验证明eMT能阻断CCL17、IL-8等多种趋化因子的定向迁移作用，这种"信号干扰"效应为解释炎症部位白细胞募集异常提供了新视角。

eMT诱导MT蛋白合成的正反馈

通过转染MT-GFP报告基因系统，首次证实eMT-Zn复合物不仅能上调内源性MT转录本，还能促进MT蛋白翻译。这种自放大环路可能是慢性炎症持续恶化的重要机制。

该研究建立了eMT作为警报素的分子框架：应激细胞释放的eMT通过GPCR激活T细胞，诱导锌转运蛋白和更多MT合成，形成正反馈循环；同时干扰正常趋化因子网络，重塑免疫微环境。这一发现不仅解释了UC1MT抗体的治疗机制，更提示通过靶向MT信号环路中的特定节点（如SLC30A1锌转运体或特定GPCR亚型）可能开发出更精准的抗炎策略。值得注意的是，研究中使用的eMT为锌结合形式，而镉、汞等重金属结合的MT可能激活不同信号通路，这为环境毒素与自身免疫疾病的关联研究开辟了新方向。