双酚A通过激活睾丸免疫失调抑制类固醇生成并促进组胺过度产生的机制研究

推荐：本研究针对环境内分泌干扰物双酚A(BPA)诱导男性不育的免疫学机制，通过建立CD-1小鼠模型，发现LOAEL剂量(50 mg/kg-BW)的BPA暴露会显著增加睾丸中M2型巨噬细胞(CD163+)和肥大细胞(CD117+)数量，通过PAR2/ACTA2通路诱发睾丸纤维化，同时过度分泌的组胺通过H2受体抑制StAR、Cyp11a1等类固醇合成关键酶表达，导致睾酮水平下降和精子发生障碍。该研究为阐明BPA致男性不育的免疫病理机制提供了新证据。

　　

随着塑料制品的广泛使用，双酚A(BPA)作为典型的环境内分泌干扰物(EDCs)已渗透到人类生活的各个角落。尽管其生殖毒性已被广泛报道，但关于BPA如何破坏睾丸免疫微环境进而影响男性生育力的机制仍不清楚。韩国忠南大学(Chung-Ang University)动物科学与技术系的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的研究，首次系统揭示了BPA通过改变睾丸免疫细胞组成、诱发纤维化和干扰类固醇激素合成的多重作用机制。

研究人员采用青春期CD-1小鼠建立BPA暴露模型（NOAEL 5 mg/kg-BW和LOAEL 50 mg/kg-BW），通过qRT-PCR、Western blot、免疫荧光和组织染色等技术，结合计算机辅助精液分析(CASA)和ELISA检测，系统评估了BPA对睾丸免疫微环境、纤维化进程和激素水平的影响。

3.1. Changes in immune cell composition in response to different BPA concentration

研究发现LOAEL组睾丸中M2型巨噬细胞标志物CD163和肥大细胞标志物CD117表达显著升高，同时肥大细胞脱颗粒相关基因(mcpt4/5/6/7)表达上调，而M1型巨噬细胞(CD86⁺)、T细胞(CD3⁺/CD4⁺)和树突状细胞(CD11c⁺)未见明显变化。

3.2. Development of testicular fibrosis following BPA exposure

肥大细胞分泌的类胰蛋白酶通过激活PAR2通路促进成纤维细胞增殖，伴随α-SMA(ACTA2)表达升高和I型胶原沉积，Masson染色显示胶原主要积聚在血管周围并向邻近生精小管扩散。

3.3. Disruption of spermatogenesis following BPA exposure

纤维化导致生精上皮面积减少30%，凋亡标志物cleaved caspase-3表达增加，精子浓度和活力显著下降，提示胶原沉积阻碍了生精微环境的物质交换。

3.4. Changes in steroidogenic enzyme expression in Leydig cells

组胺合成限速酶HDC表达上调使血清组胺水平倍增(140 vs 65 ng/mL)，同时StAR、Cyp11a1等类固醇合成关键酶表达受抑，血清睾酮降至0.5 ng/mL以下。

3.5. Co-treatment with cimetidine attenuates BPA-induced changes

组胺H2受体拮抗剂西咪替丁可逆转BPA对Leydig细胞中HDC和类固醇合成酶的异常调控，证实组胺-H2受体信号在该过程中的核心作用。

该研究创新性地揭示了BPA通过"肥大细胞-组胺-类固醇合成"轴和"巨噬细胞-纤维化-生精障碍"双通路损害男性生殖功能的作用机制。特别值得注意的是，即使血清BPA浓度低于检测限，其造成的睾丸免疫微环境紊乱和激素失衡仍持续存在，这为解释低剂量BPA暴露的远期生殖危害提供了新视角。研究结果不仅深化了对环境污染物致不育机制的认识，也为开发靶向组胺信号的治疗策略提供了理论依据。