综述：靶向β和γ分泌酶治疗阿尔茨海默病的策略

这篇综述探讨了通过靶向β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶协同抑制Aβ（amyloid β）生成的阿尔茨海默病（AD）治疗策略，重点分析了选择性抑制剂和调节剂的临床潜力，强调早期干预对延缓神经退行性病变（Neurodegeneration）的关键作用，同时指出药物递送优化和副作用控制是未来研究方向。

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）作为一种以记忆和认知功能丧失为特征的神经退行性疾病，其核心病理机制与脑内淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的沉积密切相关。γ-分泌酶与β-分泌酶（BACE1）通过顺序切割淀粉样前体蛋白（APP）驱动Aβ生成，成为当前药物研发的关键靶点。

β-分泌酶抑制剂的治疗潜力

β-分泌酶抑制剂通过阻断APP的初始切割，减少γ-分泌酶的底物供应，从而显著降低Aβ肽段产生。最新研发的选择性抑制剂已展示出良好的临床前景，能在有效降低Aβ水平的同时规避早期非选择性药物的副作用，如肝毒性和认知功能干扰。

γ-分泌酶调节剂的精准调控

与完全抑制不同，γ-分泌酶调节剂（GSMs）通过改变酶活性构象，选择性减少毒性更强的Aβ₄₂亚型生成，同时保留Notch信号通路等生理功能。这种“变构调节”策略显著提高了治疗安全性。

双靶点协同抑制的突破

联合靶向β/γ-分泌酶可协同阻断淀粉样蛋白级联反应。动物模型显示，双靶点疗法能使脑内Aβ斑块负荷下降60%以上，且对突触可塑性的影响优于单靶点方案。

临床挑战与未来方向

尽管靶向分泌酶的策略在病理改善方面成效显著，但血脑屏障穿透效率、外周器官毒性（如BACE1抑制导致的视网膜病变）仍是优化重点。此外，针对临床前AD人群的早期干预时间窗需进一步明确。

结论

以β/γ-分泌酶为靶点的治疗策略为AD提供了病理修正的可能性，而下一代双功能抑制剂和精准递送技术的结合或将成为突破临床转化瓶颈的关键。