综述：靶向肌酸和肌酸激酶在癌症中的治疗策略探索

这篇综述系统探讨了通过抑制肌酸激酶(CKs)及其能量代谢通路治疗癌症的新策略。文章重点分析了三种靶向途径：肌酸转运体(SLC6A8)抑制、CKs酶活性直接抑制以及调控磷酸肌酸(PCr)逆向反应平衡，深入阐述了现有抑制剂的构效关系，为开发高效选择性抗肿瘤药物提供了重要理论依据。

　　

肌酸激酶在肿瘤代谢中的核心作用

肌酸激酶(CKs)家族作为细胞能量代谢的关键调节者，通过催化肌酸(Cr)与三磷酸腺苷(ATP)之间的可逆磷酸基团转移反应，维持高能磷酸化合物磷酸肌酸(PCr)的稳态。这种"能量缓冲"系统在代谢旺盛的肿瘤细胞中尤为活跃，为癌细胞快速增殖、侵袭转移等恶性生物学行为提供持续能量支持。研究表明，CKs在多种恶性肿瘤中异常高表达，其活性与肿瘤进展呈显著正相关。

靶向肌酸转运体(SLC6A8)的干预策略

SLC6A8作为肌酸进入细胞的唯一载体，成为阻断肿瘤能量供应的首要靶点。通过竞争性抑制剂或基因沉默手段抑制该转运体功能，可导致细胞内肌酸库耗竭，使CKs介导的能量循环陷入瘫痪。实验数据显示，SLC6A8敲除可使肿瘤细胞ATP水平下降40%以上，显著抑制移植瘤生长。目前已有环状肌酸类似物等小分子化合物在临床前研究中展现良好抑制效果。

直接抑制CKs酶活性的药物开发

针对CKs活性中心的抑制剂设计主要聚焦于：1)模拟反应过渡态结构的磷酸基团类似物；2)结合Mg²⁺结合位点的金属螯合剂；3)变构调节分子。其中，双底物类似物β-胍基丙酸表现出纳摩尔级抑制活性，但存在膜穿透性差的缺陷。最新开发的苯并咪唑衍生物通过优化疏水基团，不仅提高了抑制特异性，还增强了肿瘤组织靶向性。

调控磷酸肌酸逆向代谢途径

通过干预PCr→Cr的逆向反应可打破CKs反应平衡。研究发现，靶向线粒体CK(CKMT)的硫代磷酸化合物能不可逆地结合酶活性中心，使肿瘤细胞丧失快速再生ATP的能力。值得注意的是，这种策略在缺氧微环境中效果更为显著，为治疗化疗耐药肿瘤提供了新思路。

抑制剂构效关系的深度解析

现有CKs抑制剂可划分为三类结构类型：1)肌酸骨架修饰物；2)腺苷酸类似物；3)杂环化合物。构效分析表明，分子中正电荷中心与CKs的Asp326形成盐桥是关键药效团，而疏水侧链长度则决定亚型选择性。通过计算机辅助药物设计，已成功开发出对BB-CK亚型具有100倍选择性的抑制剂。

转化医学前景与挑战

虽然靶向CKs的治疗策略在动物模型中显示出显著抗肿瘤效果，但面临正常组织毒性、血脑屏障穿透等挑战。新一代前药设计通过引入肿瘤特异性激活基团，可显著提高治疗窗口。联合常规化疗方案或免疫检查点抑制剂，可能产生协同抗肿瘤效应，这为临床转化开辟了新途径。