模块化自组装多抗原T细胞杂交器（MATCH）平台：多发性骨髓瘤精准免疫治疗的新策略

这篇研究报道了一种创新的模块化T细胞衔接器系统——多抗原T细胞杂交器（MATCH），通过形态寡核苷酸（MORF）介导的Fab'片段自组装，实现了对多发性骨髓瘤（MM）细胞表面BCMA/CD38/SLAMF7等多靶点的灵活组合靶向。该平台展现出优异的抗原特异性细胞毒性，在患者来源样本和人源化小鼠模型中均证实其显著抑制肿瘤生长的能力，为克服当前双特异性抗体（BsAb）靶向单一性局限提供了突破性解决方案。

　　

模块化自组装多抗原T细胞杂交器（MATCH）平台的设计突破

这项研究创新性地开发了基于形态寡核苷酸（MORF）杂交技术的MATCH平台，通过将靶向BCMA/CD38/SLAMF7的Fab'片段与抗CD3 Fab'片段分别连接互补的25碱基MORF序列（Fab'_{B细胞抗原}-MORF1和Fab'_CD3-MORF2），实现了在生理条件下的精准自组装。尺寸排阻色谱（SEC）和圆二色谱（CD）证实该复合物形成典型的A型双螺旋结构，熔解温度（T_m）达63.0°C，展现出优异的稳定性。

MATCH的细胞杀伤机制解析

在MM.1S等细胞系中，MATCH表现出纳摩尔级EC₅₀值，通过流式细胞术和共聚焦显微镜观察到显著的免疫突触形成。机制研究表明，细胞毒性主要依赖穿孔素-颗粒酶途径——使用CMA抑制穿孔素成熟或EGTA螯合钙离子可使杀伤效率降低60-80%。特异性抑制颗粒酶B（Z-AAD-CMK）和颗粒酶A（NFM）分别导致40%和35%的活性下降，而Fas-FasL通路阻断影响甚微。线粒体膜电位（Δψm）检测和caspase-3/7/8/9活性分析证实，MATCH通过caspase依赖性途径诱导细胞凋亡。

动态免疫调控与连续杀伤能力

在为期4天的再刺激实验中，MATCH处理组的CD8⁺T细胞比例从42%提升至68%，同时PD-1⁺TIM-3⁺LAG3⁺耗竭标志物阳性率从15%降至6%。联合PD-1阻断可进一步维持效应记忆T细胞（T_EM）比例达58%，颗粒酶B分泌量提高3.2倍。这种持续激活能力使其在E:T比为1:2条件下仍保持>80%的杀伤效率。

临床样本验证与个体化治疗潜力

16例MM患者骨髓样本测试显示，MATCH对13例患者的CD138⁺肿瘤细胞清除率达65-92%。值得注意的是，具有1q21增益/t(4;14)异常的患者对BCMA-MATCH响应更佳（EC₅₀=1.3nM），而t(11;14)患者则对CD38-MATCH更敏感。流式分析揭示CD8⁺/CD4⁺比值>1.5且E:T比>3:1时，可达到"高效区"（肿瘤清除率>85%）。

体内疗效与药代动力学特征

在人源化NRG小鼠模型中，0.5nmol MATCH联合3×10⁶T细胞治疗使MM.1S-luc肿瘤信号降低98%。药代动力学显示Fab'_BCMA-MORF1呈双相清除特征：分布相t_1/2α=1.2h，消除相t_1/2β=20.4h。24小时生物分布检测显示主要经肝肾代谢，无异常蓄积。

这项研究突破性地解决了传统双特异性抗体靶向单一的关键局限，通过模块化设计实现"即插即用"式多抗原靶向。MATCH平台不仅展现优异的临床转化潜力，其独特的预靶向-后组装策略更为个体化免疫治疗开辟了新途径。