综述：眼器官芯片系统的疾病建模与药物测试研究进展

这篇综述系统梳理了眼器官芯片（OOC）技术的最新进展，重点探讨了其在模拟角膜和视网膜病理机制、替代传统动物模型（如Draize测试OECD No.405）及提升药物渗透性（如TEER检测）研究的突破。作者强调微流控技术结合动态培养（如眨眼模拟）对构建多层眼组织模型（如角膜上皮/基质/内皮共培养）的关键价值，为干眼症、糖尿病视网膜病变等疾病研究提供了新范式。

　　

眼器官芯片的演化：从静态模型到动态生理模拟

传统眼模型的局限性

当前眼科研究面临老龄化、屏幕使用增加等因素导致的疾病激增，但传统模型如2D培养无法模拟器官级功能，动物模型存在种属差异（如啮齿类缺乏人类黄斑结构）。3D模型如EpiOcular虽能模拟角膜分层，但存在供体限制和耗时问题。OECD指南推荐的替代方法（如RhCE模型OECD No.492）仍难以完全取代Draize测试（OECD No.405），凸显对更精准模型的需求。

器官芯片技术的革新

器官芯片（OOC）通过微流控通道和3D培养模拟眼组织微环境。早期角膜芯片（2009年）使用PDMS和胶原支架构建50μm厚双层结构，但缺乏内皮层。后续DynaMiTES系统（2017年）引入动态流控和TEER监测，而Seo团队（2023年）开发的穹顶形芯片整合了机械眨眼功能，成功模拟干眼症（将眨眼频率从12次/分钟降至6次）。视网膜芯片则更复杂：Chen的初代血-视网膜屏障模型（2017年）采用HUVECs与ARPE-19共培养，但未能模拟Bruch膜；Achberger团队（2019年）将hiPSC来源视网膜类器官与微流控结合，实现了视觉周期关键功能如钙流检测。

解剖学驱动的设计突破

角膜芯片需复现五层结构：上皮（5-7层细胞）、Bowman膜（8-12μm）、基质（占角膜厚度90%）、Descemet膜（10μm）及内皮单层。Bai团队（2020年）首次在小鼠细胞模型中纳入内皮层，但未显著改变渗透性。视网膜芯片需模拟10层细胞结构，如Maurissen的糖尿病视网膜病变模型（2024年）在商业芯片中嵌入纤维蛋白凝胶，通过低糖+TNF-α/IL-6刺激成功诱导周细胞丢失——该疾病全球患病率已达25%。

未来挑战与标准化

当前模型仍存在缺陷：角膜芯片多忽略神经支配（仅Bonneau团队2023年整合三叉神经节细胞），而视网膜芯片对脉络膜毛细血管（直径6-10μm）模拟不足。欧洲电工标准化委员会提出四大支柱标准：生物学（如细胞溯源）、工程学（模块化设计）、数据管理（FAIR原则）和伦理规范。临床转化需解决成本问题（单芯片实验耗资约5000美元）并与现有检测技术（如光学相干断层扫描）兼容。

疾病建模的精准化探索

干眼症芯片通过调控湿度/眨眼频率诱发炎症标志物（如MMP-9）上调；糖尿病视网膜病变模型则通过高糖+细胞因子刺激再现血-视网膜屏障渗漏（荧光素渗出量增加3倍）。最新免疫兼容模型（Cipriano 2022年）加入PBMCs后，可量化T细胞跨膜迁移（CXCL10分泌量提升8倍），为葡萄膜炎研究提供新工具。

从局部到整体的愿景

下一代眼芯片可能整合泪液分泌（泪腺类器官）和免疫组分（巨噬细胞），而"全眼芯片"概念需突破巩膜界面工程难题。随着AI辅助设计（如生理数字孪生）和器官交互芯片（如眼-脑轴模型）的发展，这类系统有望在个性化医疗和太空医学（微重力致视神经病变研究）中发挥独特价值。