衰老小鼠胼胝体中新生髓鞘少突胶质细胞的积累速率降低与形态学变化

这篇研究揭示了衰老对少突胶质前体细胞（OPCs）分化和髓鞘形成的关键影响。通过Pdgfra-CreERT2:Tau-mGFP双转基因小鼠模型，研究发现老年小鼠（78周龄）胼胝体内新生髓鞘少突胶质细胞（OLs）的成熟比例显著降低，且细胞形态呈现高度增加、髓鞘节段（internodes）缩短和数量减少的特征。这些发现为理解衰老相关的髓鞘修复障碍和神经传导效率下降提供了细胞学基础。

　　

摘要

少突胶质细胞（OLs）及其前体细胞（OPCs）的终身活动对维持中枢神经系统髓鞘至关重要。本研究利用Pdgfra-CreER^T2:Tau-mGFP双转基因小鼠，特异性标记年轻（8周龄）和老年（78周龄）小鼠的新生OLs。结果显示，老年小鼠胼胝体中分化为成熟OLs的比例显著降低（年轻组54.0% vs. 老年组6.2%），且髓鞘化OLs的积累速率下降。形态学分析发现，老年组新生髓鞘化OLs的细胞高度增加（64.3 μm vs. 49.5 μm），髓鞘节段长度缩短（49.2 μm vs. 75.9 μm），数量减少（59.7 vs. 81.1个/细胞）。这些发现揭示了衰老过程中OLs分化效率降低和形态异常对髓鞘稳态的负面影响。

1 引言

髓鞘由OLs包裹轴突形成，其结构动态性通过节点（nodes of Ranvier）和节间段（internodes）调控神经传导速度。衰老伴随白质体积减少和髓鞘退化，但新生OLs在衰老大脑中的分化与形态特征尚不明确。胼胝体（CC）作为连接大脑半球的主要白质束，是研究年龄相关髓鞘变化的理想模型。

2 材料与方法

实验采用Pdgfra-CreER^T2与Tau-mGFP小鼠杂交品系，通过他莫昔芬诱导Cre重组标记OPCs。免疫荧光染色检测GFP⁺OLs的标记效率，并利用Simple Neurite Tracer插件三维重建髓鞘形态。统计分析比较年轻与老年组在胼胝体前、中、后区的差异。

3 结果

3.1 特异性标记新生OLs

他莫昔芬处理后，GFP⁺细胞仅与OL谱系标记物Olig2和CC1共定位，不与星形胶质细胞（GFAP）或小胶质细胞（Iba1）交叉。

3.2 老年小鼠髓鞘化OLs积累减少

老年组新生OLs密度降低至年轻组的37.6%（12.6 vs. 33.5个/mm²），且延长观察期至4周未改善分化效率。

3.3 OLs形态的年龄相关性改变

老年组OLs呈现"高瘦型"形态，其髓鞘节段长度分布左移（50.9%节段集中在25–50 μm，年轻组44.1%在50–75 μm）。有趣的是，后胼胝体的髓鞘数量无年龄差异，提示区域特异性调控。

4 讨论

衰老通过多重机制损害OPCs功能：

1. 代谢障碍：线粒体功能下降影响胆固醇合成，限制髓鞘膜延伸；
2. 微环境变化：轴突可及性降低迫使OLs延长突起，但能量供应不足导致髓鞘数量减少；
3. 结构-功能关联：缩短的节间段可能延缓神经传导，与老年认知衰退相关。

研究局限性包括样本量受老年OLs稀缺性限制，以及未评估更晚期衰老阶段（如24月龄）的变化。未来研究可结合脱髓鞘模型，进一步解析轴突-OLs互作在衰老中的调控机制。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持的结论）