APOE4通过胆固醇诱导的磷酸酶降解加剧动脉粥样硬化中的脑Tau病理：机制与治疗启示

本研究揭示了APOE4基因型通过促进胆固醇蓄积，触发蛋白磷酸酶2A（PP2A）泛素化降解，进而加剧动脉粥样硬化（AS）患者脑内Tau蛋白异常磷酸化（p-Tau）的分子机制。通过人源化APOE4基因敲入小鼠模型，证实促进胆固醇外排（如HP-β-CD治疗）可显著改善神经退行性病变，为AS合并阿尔茨海默病（AD）高风险人群提供了精准干预靶点。

　　

ABSTRACT

APOE4等位基因作为动脉粥样硬化（AS）和阿尔茨海默病（AD）的共同风险因子，本研究通过尸检人脑样本和APOE4基因敲入小鼠模型，首次揭示其通过胆固醇-PP2A通路耦合两种疾病的分子机制。

背景

AS患者常伴随认知功能下降，但APOE4如何介导AS脑内AD样Tau病理尚不明确。APOE4相较于APOE3/APOE2具有更弱的脂质转运能力，可能通过破坏胆固醇稳态影响神经退行性病变。

方法

研究团队采用25例AS患者尸检海马组织（APOE4⁺与APOE4^-分组），结合APOE4/APOE3基因敲入小鼠高脂饮食（HFD）模型。通过免疫组化、电镜、高尔基染色等技术分析神经病理变化，并采用HP-β-CD进行胆固醇外排干预。

结果

1. 人类样本发现：APOE4⁺ AS患者冠状动脉斑块狭窄程度更严重（+38.7%），海马区p-Tau（Ser396）水平升高2.1倍，且与AS病变程度呈正相关（r=0.82）。

2. 动物模型验证：HFD喂养的APOE4小鼠呈现更显著的：

   • 脑胆固醇蓄积（CA1区荧光强度+45%）

   • PP2A B/C亚基泛素化降解（蛋白量下降52%）

   • 多位点Tau磷酸化（AT8、Thr231等位点增加3-5倍）

   • 突触丢失（PSD95蛋白减少67%）

3. 机制解析：胆固醇通过促进PP2A B/C亚基的K48连接型泛素化（Co-IP证实），导致蛋白酶体依赖性降解。蛋白酶体抑制剂MG132可逆转该效应。

4. 治疗突破：HP-β-CD治疗8周使APOE4-HFD小鼠：

   • 脑胆固醇降低19.5%

   • PP2A水平恢复至对照组的85%

   • 新物体识别指数改善2.3倍

结论

该研究阐明APOE4通过"胆固醇-PP2A-Tau磷酸化"轴将AS与AD病理耦合，为APOE4携带者的精准干预提供了理论依据。HP-β-CD等胆固醇调节剂或可成为预防AS患者认知衰退的潜在策略。

创新点

• 首次揭示PP2A降解是APOE4促Tau病理的关键环节

• 明确胆固醇通过泛素-蛋白酶体系统调控PP2A稳定性

• 提供"一石二鸟"的治疗思路：改善AS同时预防AD

局限与展望

当前研究未涉及APOE2的保护机制，且HP-β-CD的临床转化需进一步验证。未来可探索：

1. 特定脑区（如内嗅皮层）胆固醇动态变化

2. PP2A亚基特异性调控策略

3. 其他脂质代谢相关靶点（如ABCA1）的协同作用