综述：内皮糖萼：子痫前期血管生成失衡与HELLP综合征全身炎症之间的缺失环节

这篇综述创新性地提出内皮糖萼（glycocalyx）是连接子痫前期（PE）血管生成失衡（sFlt-1/PlGF）与HELLP综合征补体替代途径（APC）激活的关键分子桥梁，为妊娠相关微血管病（TMA）的机制研究和靶向治疗（如C5抑制剂eculizumab）提供了新视角。

　　

1 引言

HELLP综合征（溶血、肝酶升高和血小板减少）是否属于子痫前期（PE）的严重形式仍存争议。约20%的HELLP患者无高血压或蛋白尿表现，但其导致的母婴死亡率显著升高。目前治疗手段仅限于支持治疗和终止妊娠，而核心病理机制尚未阐明——这涉及胎盘缺血再灌注引发的血管生成失衡（sFlt-1/PlGF）、全身内皮功能障碍，以及近期发现的补体替代途径（APC）异常激活。

2 补体系统：先天与适应性免疫的交汇点

补体系统通过三条途径激活：

• 经典途径：由抗体-抗原复合物触发C1qrs→C4b2a（C3转化酶）

• 凝集素途径：通过MBL识别病原体PAMP后激活MASP蛋白酶

• 替代途径（APC）：占补体活化的75%以上，依赖C3自发水解（tick-over）形成C3bBb转化酶，并被备解素（Properdin）稳定

关键效应分子C5b-9（膜攻击复合物，MAC）可导致细胞渗透性溶解。值得注意的是，补体负调控因子如补体因子H（CFH）需依赖内皮糖萼的硫酸乙酰肝素（HS）实现精准调控。

3 补体调节的失衡机制

CFH通过识别健康细胞表面的糖萼结构来抑制APC过度激活。当糖萼受损（如PE中sFlt-1过量导致糖萼塌陷），CFH与C3b的结合能力下降，引发APC级联反应。临床研究发现，50%的HELLP患者存在CFH、CFI或MCP（CD46）基因突变，这与非典型溶血尿毒综合征（aHUS）的遗传特征高度重叠。

4 妊娠中的补体动态平衡

正常妊娠时，补体活化产物（C3a/C5a）促进滋养细胞侵袭和螺旋动脉重塑。胎盘局部高表达补体调节蛋白（CD55/MCP）维持免疫耐受。然而在PE/HELLP中，血管生成失衡导致：

• sFlt-1升高抑制PlGF的保护作用

• 体外实验显示PlGF能上调HUVEC细胞的CFH表达，减少C5b-9沉积

• 糖萼降解产物（硫酸乙酰肝素、透明质酸）在早发型PE患者血清中显著升高

5 HELLP综合征的补体特征

改良Ham试验证实HELLP患者血清存在补体介导的细胞毒性。组织学显示C5b-9在绒毛滋养层异常沉积，但血清C5b-9水平未必升高。临床个案报道显示，C5单抗eculizumab可暂时改善溶血和肝酶指标，延迟分娩达3周，但对内皮损伤的长期修复作用有限。

6 血管生成失衡与补体激活的分子桥梁

关键发现：

• 糖萼结构中的HS是CFH的锚定位点

• sFlt-1通过结合糖萼中的HS破坏其空间构象

• 塌陷的糖萼促进白细胞黏附、补体激活和内皮凋亡

• 肾小球糖萼损伤直接导致蛋白尿和高血压

7 内皮糖萼：病理机制的核心枢纽

提出"糖萼病（glycocalyxopathy）"新概念：PE/HELLP的本质是血管生成失衡→糖萼损伤→补体激活的三联级联反应。动物模型显示，糖萼修复剂可改善内皮功能，但尚未进入临床转化阶段。

8 治疗前景与挑战

当前研究方向包括：

• sFlt-1血浆置换

• 糖萼保护剂（如 syndecan-1模拟肽）

• 补体靶向治疗（抗C5/C3药物）

  需警惕eculizumab的高成本效益比，未来需开展多中心RCT验证其疗效。

9 结论

PE/HELLP的病理本质是妊娠相关的继发性微血管病，内皮糖萼作为连接血管生成因子（sFlt-1/PlGF）、补体调节（CFH-APC）和内皮损伤的关键界面，为开发新型诊疗策略提供了分子靶标。