综述：混合实验与计算模型以深入理解干细胞源性心肌细胞

这篇综述系统探讨了如何整合诱导多能干细胞源性心肌细胞（iPSC-CMs）的实验（wet lab）与计算模型（dry lab），以解决细胞表型异质性带来的研究挑战。文章重点阐述了iPSC-CMs在心脏疾病建模、药物毒性筛查中的优势与局限性，并提出了通过模型校准建立细胞特异性数字孪生（digital twins）的创新方法。

　　

【建模心脏异质性的干细胞源性心肌细胞】

心脏研究领域正经历着技术爆炸式发展，其中诱导多能干细胞（iPSCs）技术的突破尤为瞩目。这些源自成人组织的多能干细胞可分化为心肌细胞（iPSC-CMs），成为研究心脏发育、疾病和药物毒性的重要体外模型。然而，不同研究中观察到的iPSC-CMs表型差异显著——从基线收缩力（0.09-0.26 mN）到自发搏动频率（21-102 bpm），这种变异既反映了人类群体的天然异质性，也带来了研究可重复性的挑战。

【iPSC-CM方法与技术的发展前沿】

电生理记录技术的进步为研究提供了多维工具：自动膜片钳系统实现了高通量离子通道研究，而光遗传学 pacing 和基因编码的钙离子指示剂则使非侵入式监测成为可能。值得注意的是，血清成分等培养条件会显著影响细胞生理状态，这解释了为何光学检测相对更稳定。在分化技术方面，虽然现有方法主要产生胚胎样心室肌细胞，但定向分化为心房样和结样细胞的尝试已取得进展。单细胞转录组等新表征手段正逐步取代传统的形态学观察，为细胞谱系鉴定提供更精确的依据。

【iPSC-CM生理学的计算模型】

从Paci团队2013年首个iPSC-CM数学模型开始，计算模型经历了显著进化。Kernik等2019年的突破性工作采用Hodgkin-Huxley型门控动力学，基于iCell 01434细胞系数据重构了关键电流（I_Na、I_CaL、I_Kr等）。更引人注目的是，Paci团队2020年证明仅需光学记录数据即可建立有效模型，这为实验室广泛采用铺平了道路。这些模型不仅能模拟基线异质性，还可预测KCNQ1基因变异致心律失常风险。

【计算模型解决变异问题的实践路径】

通过遗传算法等参数估计方法，研究者已实现从单细胞到组织尺度的模型校准。典型案例包括：Varshneya等整合药代动力学模型预测COVID-19药物致心律失常风险；Shim团队通过加入药物诱导的基因表达变化，预测酪氨酸激酶抑制剂的心脏毒性个体差异。特别值得关注的是Tveito等开发的光学数据校准流程，以及后续将胚胎样模型转化为成熟心肌细胞的"in silico成熟"方法。

【未来方向与整合建议】

当前面临的核心矛盾是：优化分化 protocol 追求成熟表型，可能牺牲反映人群异质性的价值。计算模型中的"松散模型"现象提示，校准目标需根据研究目的（如群体变异分析vs特定电流动力学）差异化设计。将高通量光学记录与机器学习结合，建立可预测药物反应的数字孪生库，有望在心脏安全药筛和个性化医疗领域实现突破。正如研究者强调，只有"干湿结合"的策略，才能真正释放iPSC-CMs在模拟人类心脏复杂谱系中的全部潜力。