综述：真菌驱动的气道免疫失调——从哮喘到变应性支气管肺曲霉病的异同剖析

这篇综述深入探讨了严重哮喘（SAFS）与变应性支气管肺曲霉病（ABPA）在病理生物学背景和临床表现上的相似性与差异，强调了早期鉴别诊断对预防不可逆肺损伤的重要性，并系统梳理了生物标志物（如IgE、嗜酸性粒细胞计数BEC）和靶向治疗（如抗IL-5单抗、抗TSLP单抗）的最新进展。

　　

真菌驱动的气道免疫失调：从哮喘到变应性支气管肺曲霉病的深度解析

1 引言

变应性支气管肺曲霉病（ABPA）是一种由烟曲霉（AF）引发的多机制免疫失调疾病，常与哮喘共存。早期症状的高度重叠常导致误诊，而ABPA与严重真菌致敏性哮喘（SAFS）的快速进展和更高肺功能损伤风险，凸显了精准鉴别的重要性。

1.1 流行病学视角

全球约480万ABPA患者，主要集中于哮喘（患病率1%-13%）和囊性纤维化（CF）人群（5%-15%）。气候变暖导致的真菌孢子暴露增加，可能进一步推高发病率。

2 哮喘与ABPA的病理生物学关联

气道上皮细胞（AEC）通过释放TSLP、IL-25/33等警报素，驱动2型炎症反应。烟曲霉蛋白酶（如Asp f 13）可破坏紧密连接（TJ），激活蛋白酶受体（PAR-2），促进黏液分泌和气道重塑。值得注意的是，β-葡聚糖通过Dectin-1受体激活Th17通路，而CCL17/TARC通路则可能抑制巨噬细胞杀菌功能，形成真菌存活的微环境。

3 临床标志物与分子诊断

ABPA典型表现为咳棕色黏液栓（28%-66%患者）和咯血（8%-50%）。高衰减黏液（HAM）和中央型支气管扩张是CT特征性表现。诊断需结合：

• 血清总IgE >500 kIU/L

• AF特异性IgE >0.35 kUA/L

• 嗜酸性粒细胞计数（BEC）常>1×10⁹/L

  分子过敏原检测中，Asp f 1/f 2标志真实致敏，而Asp f 4对ABPA具特异性。

3.1 嗜酸性粒细胞的核心作用

ABPA患者BEC通常高于单纯哮喘，HAM患者BEC可达>1×10⁹/L。嗜酸性粒细胞通过ETosis释放的染色质网形成致密黏液栓，这解释了抗IL-5治疗（如美泊利单抗）对黏液栓的显著改善作用。

3.2 SAFS与ABPA：同一谱系的不同表现

SAFS定义为严重哮喘伴真菌IgE致敏但不符合ABPA标准（总IgE<500 kIU/L，无支气管扩张）。两者关键差异在于：ABPA存在IgG介导的III型超敏反应，而SAFS以单纯IgE致敏为主。

4 儿科视角

儿童ABPA诊断常延迟，平均确诊年龄12岁。推荐降低IgE阈值（因儿童免疫发育特点），并关注反复肺炎样浸润影。抗IgE治疗（奥马珠单抗）在儿童中展现良好安全性。

5 靶向治疗突破

传统口服糖皮质激素（0.5 mg/kg/天×4月）和伊曲康唑（400 mg/天×4月）仍是一线方案。生物制剂带来新选择：

• 奥马珠单抗（抗IgE）：减少50%急性发作

• 贝那利珠单抗（抗IL-5Rα）：显著改善黏液栓

• 度普利尤单抗（抗IL-4/13）：对合并嗜酸性粒细胞增多者尤佳

• 替泽帕鲁单抗（抗TSLP）：在PATHWAY试验中显示对真菌致敏患者的广泛疗效

6 展望

上皮屏障失调理论为ABPA机制研究开辟新视角。未来需探索：生物标志物指导的个体化治疗时序、不同生物制剂联用策略，以及抗TSLP药物在预防不可逆气道重塑中的潜力。对真菌致敏的早期识别和干预，将重塑严重哮喘患者的治疗格局。