辛伐他汀通过改善神经血管耦合与功能连接延缓阿尔茨海默病进程：光学内源信号成像研究

这篇研究通过光学内源信号成像（OIS）技术，揭示了阿尔茨海默病（AD）转基因小鼠早期神经血管耦合（NVC）和静息态功能连接（RSFC）的异常变化，并证实辛伐他汀（SV）治疗可恢复NVC、阻止默认模式网络（DMN）过度连接，改善感觉运动网络（SM）低连接性，从而保护记忆功能。研究为AD早期诊断和血管干预策略提供了重要依据。

　　

背景

阿尔茨海默病（AD）以脑血管功能障碍为早期病理特征，神经血管耦合（NVC）和静息态功能连接（RSFC）的异常可能先于Aβ沉积和认知衰退。辛伐他汀（SV）作为心血管干预药物，在AD动物模型中显示出改善脑血管和神经功能的潜力，但其对NVC和RSFC的纵向影响尚未明确。

方法

研究采用APP转基因小鼠（携带瑞典K670N/M671L和印第安纳V717F突变）和野生型（WT）对照，通过光学内源信号成像（OIS）在清醒和麻醉状态下纵向监测NVC（触须刺激诱发血流动力学响应）和RSFC（基于HbO信号的相关性分析）。SV治疗从3月龄开始，持续5个月，期间同步进行行为学测试（新物体识别、Y迷宫、巴恩斯迷宫）和电生理记录。

结果

早期NVC与RSFC异常：3月龄APP小鼠在清醒和麻醉状态下均表现出NVC减弱（HbO和HbT峰值及曲线下面积降低），同时双侧运动区（M）和扣带回（C）连接性（BC）下降，感觉运动网络（SM）低连接性显著。默认模式网络（DMN）的额叶皮层（F）则呈现早期过度连接，随后（8月龄）转为低连接性。

SV的治疗效果：SV完全恢复NVC响应，阻止DMN过度连接，并改善感觉皮层（S）的双侧连接性。行为学上，SV逆转了APP小鼠在Y迷宫（工作记忆）和巴恩斯迷宫（空间学习记忆）中的缺陷。

神经元活动变化：尽管9月龄APP小鼠的触须诱发神经元反应（P1-N1振幅）未显著降低，但3月龄和9月龄小鼠的γ波段功率下降，提示神经元活动异常可能间接影响NVC。

麻醉与清醒状态差异：麻醉虽降低NVC和RSFC信号强度，但仍能可靠检测AD相关变化，而清醒状态下SM网络的低连接性更易被行为活动掩盖。

讨论

研究首次证实OIS可捕捉AD进展中NVC和RSFC的动态变化，其模式与人类AD患者的fMRI发现高度一致：早期DMN过度连接和SM网络低连接性，晚期转为广泛低连接性。SV通过多效性作用（如抗氧化、抗炎、改善内皮功能）延缓病理进程，支持其在AD预防中的应用潜力。

未来方向

需在人类AD风险群体中验证OIS/NIRS作为早期诊断工具的可行性，并结合其他生物标志物优化干预时机。此外，SV对神经血管单元（如星形胶质细胞、周细胞）的具体作用机制有待深入探索。

（注：全文数据均基于原文实验，未添加非文献支持结论）