不明原因反复种植失败患者应用Ultimpro子宫内膜免疫表型检测的临床价值：单中心回顾性队列研究

这篇研究通过单中心回顾性队列分析，首次独立验证了Ultimpro（子宫内膜免疫表型检测）对不明原因反复种植失败（uRIF）患者的临床价值。研究纳入121例接受Ultimpro检测的患者，发现uRIF患者应用检测推荐方案后活产率显著提高（49.5% vs 33%，p=0.026），尤其对≥5次优质囊胚移植失败者效果更显著（55.3% vs 20%，p=0.0084）。研究为精准识别免疫介导RIF（IM-RIF）亚群提供了新思路，支持开展随机对照试验（RCT）进一步验证。

　　

研究背景与现状

全球约1/6夫妇面临不孕问题，其中10%的体外受精（IVF）患者会出现反复种植失败（RIF），定义为≥3次优质囊胚（Gardner≥3BB）移植未获临床妊娠。约50%RIF患者病因不明（uRIF），可能与子宫内膜免疫微环境失调相关。法国MatriceLab公司开发的Ultimpro检测通过分析子宫内膜CD56⁺uNK细胞密度及IL-18/TWEAK、IL-15/Fn14 mRNA比值，将免疫表型分为过度活跃型、不足型、混合型和平衡型四类，并推荐个体化治疗方案。

研究方法设计

这项单中心回顾性研究纳入2021-2023年121例接受Ultimpro检测的患者，分为严格符合uRIF标准的组1（n=93）和不符合标准的组2（n=28），以历史队列（n=94）为对照。主要终点为妊娠≥32周或活产。检测在自然周期LH峰后8-11天或激素替代周期（HRT）孕酮第6-8天进行，通过免疫组化（CD56）和RT-PCR（IL-15、IL-18等）评估子宫内膜样本。

关键研究发现

1. 总体疗效：组1活产率显著高于对照组（49.5% vs 33%，OR 1.99），且随RIF严重程度增加而提升——≥5次失败者活产率达55.3%（vs 20%，p=0.0084）。

2. 免疫表型差异：不足型患者获益最显著（64.5%活产率，p=0.003），其治疗方案（黄体期子宫内膜刮除+hCG支持）可能通过促进血管生成改善结局。过度活跃型患者虽妊娠率尚可（46.3%），但流产率较高（22%），可能与胚胎非整倍体（1例47,XX+21）或持续炎症微环境相关。

3. 阴性结果：非RIF患者（组2）应用Ultimpro未改善结局（32.1% vs 全国平均46.2%），提示检测应严格用于符合uRIF标准者。

机制探讨

研究揭示了uNK细胞在植入窗口期的双重作用：

• CD56^brightCD16^dim uNK细胞通过分泌IL-15/IL-18调控血管重塑，TWEAK/Fn14轴则抑制过度炎症反应。

• 过度活跃型表现为IL-18/TWEAK比值升高和CD56⁺细胞浸润，推荐糖皮质激素（GC）治疗；不足型则需hCG支持以增强内膜反应性。

临床启示与局限

尽管结果积极，但需注意：

• GC治疗可能增加妊娠糖尿病风险（2例需胰岛素），但无胎儿畸形报告。

• 检测费用高（1600-2000美元）且具侵入性，需严格筛选≥3次优质囊胚失败的uRIF患者。

• 公司专有的阈值标准缺乏独立验证，未来需结合单细胞测序等新技术深化机制研究。

未来方向

研究者正开展前瞻性验证队列，并呼吁多中心RCT以明确Ultimpro在精准生殖医学中的定位。同步进行的子宫内膜免疫图谱研究，有望发现更多调控植入的关键免疫亚群（如Treg、树突细胞），为IM-RIF提供更全面的诊断框架。