人胰岛淀粉样多肽与β淀粉样蛋白协同抗菌作用：揭示阿尔茨海默病与2型糖尿病中淀粉样蛋白的先天免疫防御机制

这篇研究首次揭示了人胰岛淀粉样多肽（Amylin/IAPP）作为广谱抗菌肽（AMP）的机制，证实其与β淀粉样蛋白（Aβ）在抑制沙门氏菌（Salmonella Typhimurium）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）时存在协同效应。通过体外实验、三维神经元模型和线虫感染研究，作者提出淀粉样蛋白的交叉播种（cross-seeding）可能是宿主防御微生物入侵的进化策略，为阿尔茨海默病（AD）和2型糖尿病（T2D）的病理机制提供了全新视角。

　　

背景

阿尔茨海默病（AD）和2型糖尿病（T2D）作为全球十大死亡原因，共享慢性炎症、代谢紊乱和蛋白聚集等病理特征。其中，Aβ和Amylin的淀粉样沉积分别是AD脑内斑块和T2D胰腺病变的核心标志。尽管传统观点认为这些蛋白是病理产物，但近年研究发现Aβ具有抗菌活性，而Amylin的抗菌功能尚未系统探索。

方法

研究采用合成Amylin单体，通过剂量依赖性抗菌实验（100–0.4 μg/mL）测试其对临床常见病原体（如粪肠球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌等）的杀灭效果。时间动力学实验（5–30分钟）评估快速杀菌能力，扫描电镜（SEM）和透射电镜（TEM）观察微生物被Amylin纤维网络捕获的过程。此外，利用三维人神经元模型（3D ReN）和秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）验证Amylin的宿主保护作用，并通过免疫金标记证实Amylin与Aβ在细菌聚集体中的共定位。

结果

1. 广谱抗菌活性：Amylin在低浓度（0.4–12.5 μg/mL）下可消除≥99.9%的细菌和真菌，其中铜绿假单胞菌最敏感（0.4 μg/mL）。

2. 纤维介导的捕获机制：SEM显示Amylin纤维包裹微生物并导致细胞膜损伤（图2-3），TEM进一步证实纤维网络对沙门氏菌的免疫金标记阳性（图3G-H）。

3. 协同效应：Amylin与Aβ42联用显著增强对沙门氏菌和金黄色葡萄球菌的杀菌效果（图4A-B），且纤维共定位提示交叉播种可能放大抗菌反应。

4. 细胞模型验证：感染沙门氏菌的人星形胶质细胞Amylin分泌增加，同时可溶性Aβ40/Aβ42减少，表明抗菌聚集消耗了游离肽（图5A-F）。

讨论

研究提出“双重作用”假说：Amylin和Aβ的协同抗菌可能是宿主防御的进化策略，但过度激活会导致淀粉样沉积和炎症，推动AD和T2D进展。这一发现为理解淀粉样蛋白的生理-病理转化提供了新框架，并为靶向微生物感染的治疗策略奠定基础。

未来方向

需进一步探索更多病原体（如牙龈卟啉单胞菌）在人类组织中的共定位，并开发干预Amylin-Aβ交叉播种的疗法，以平衡免疫防御与病理风险。