布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂选择性差异通过BTK/PLCγ2/PKCθ通路调控血小板GPVI与整合素αIIbβ3双向信号传导影响止血与血栓形成

本研究针对布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)临床出血风险差异的机制难题，通过对比伊布替尼与泽布替尼对血小板整合素αIIbβ3双向信号通路的调控差异，揭示前者通过强力抑制BTK/PLCγ2/PKCθ通路显著影响αIIbβ3外向内信号传导，导致更强的止血功能抑制。该发现为BTKi的精准用药提供重要理论依据。

　　

这项研究揭示了两种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(Bruton's tyrosine kinase inhibitors, BTKi)在调控血小板功能时的精妙差异。伊布替尼(ibrutinib)和泽布替尼(zanubrutinib)虽然同属BTKi家族，但前者展现出更强的血小板抑制能力——不仅能更有效阻断胶原诱导的糖蛋白VI(GPVI)信号通路，还通过BTK/PLCγ2/PKCθ分子级联反应显著抑制整合素αIIbβ3的外向内(outside-in)信号传导。

激光共聚焦显微镜下的血小板铺展实验和血块收缩检测生动展示了这种差异：伊布替尼处理组的血小板就像被"冻住"一样，其铺展能力和收缩功能明显弱于泽布替尼组。在大鼠模型中，这种分子层面的差异直接转化为生理效应——伊布替尼组在尾出血实验中流血时间更长，而在三氯化铁(FeCl₃)诱导的血栓模型中则表现出更弱的血栓形成能力。

特别有趣的是，研究团队发现这两种药物就像"精准度不同的剪刀"：泽布替尼对αIIbβ3内向外(inside-out)信号的影响较为温和，而伊布替尼则"大刀阔斧"地切断了BTK/PLCγ2/PKCθ这条关键通路。这一发现完美解释了为何临床使用伊布替尼时出血风险更高，为个体化抗血栓治疗提供了重要分子靶点。