MHC-II与ANXA1共表达：揭示乳腺癌PD-1/PD-L1治疗耐药的关键机制

本研究深入探讨了三阴性乳腺癌（TNBC）中MHC-II（主要组织相容性复合体II类）与ANXA1（膜联蛋白A1）的共表达模式及其在PD-1/PD-L1免疫检查点阻断（ICB）治疗耐药中的作用。通过Limma差异表达分析、孟德尔随机化（MR）和单细胞测序等技术，发现ANXA1在治疗无应答者中显著高表达，提示其可能通过调控肿瘤微环境（TME）中免疫细胞功能介导耐药。研究为TNBC免疫治疗提供了新型生物标志物和潜在靶点，对改善临床预后具有重要意义。

　　

MHC-II与ANXA1：乳腺癌免疫治疗耐药的共谋者

背景与目标

三阴性乳腺癌（TNBC）作为最具侵袭性的乳腺癌亚型，对传统治疗反应有限。尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法展现出潜力，但患者响应率差异显著。本研究聚焦MHC-II在乳腺癌免疫逃逸和转移中的作用，特别关注其与PD-1/PD-L1治疗耐药的关联，旨在为TNBC提供新的治疗策略。

方法学突破

研究采用多组学整合分析策略：

1. 差异表达分析：通过Limma包分析GSE211206数据集，筛选MHC-II高/低造血干细胞（HSCs）差异表达基因（DEGs），设定阈值adj.p.Val<0.05且logFC>1或<-1

2. 通路富集：使用clusterProfiler进行GO和KEGG分析，揭示MHC-II相关免疫通路

3. 孟德尔随机化：基于UK Biobank和GEO数据，采用TwoSampleMR包分析DEGs与乳腺癌风险、PD-L1状态的因果关系

4. 单细胞解析：利用Scanpy分析GSE246613数据集，聚焦PD-1抑制剂无应答（pCR=NR）样本的细胞异质性

关键发现

差异表达景观

在MHC-II高表达HSCs中鉴定出718个上调基因和174个下调基因。其中：

• 乳铁蛋白（LTF）以logFC=2.5505成为最显著上调基因

• 基质金属蛋白酶MMP8（logFC=3.5416）和MMP9（logFC=3.7653）提示细胞外基质重塑活跃

• ANXA1（logFC=2.1138）在后续分析中展现出特殊地位

通路富集图谱

GO分析显示：

• 生物过程：白细胞迁移（43/497基因）、细胞因子产生正调控等免疫相关通路富集

• 细胞组分：特异性颗粒、分泌颗粒膜等细胞器显著改变

• 分子功能：S100蛋白结合、免疫受体活性等异常活跃

  KEGG分析突出显示：

• 细胞因子-细胞因子受体相互作用（24基因）

• 百日咳感染通路（11基因）与免疫逃逸相关

孟德尔随机化启示

乳腺癌风险分析：

• CAPN1等9个基因显示潜在关联（IVW法p=0.0190）

• 加权模式法显示最强关联（β=0.0006，p=0.0110）

  PD-L1状态分析：

• ANXA1相关SNPs显示显著负相关（IVW法β=-0.3435，p=0.0463）

• ITGB7等基因呈现正相关

单细胞视角下的ANXA1

在PD-1耐药TNBC中：

• ANXA1在癌组织中普遍下调（p<2e-16）

• 但在无应答者免疫细胞中异常高表达

• 广泛分布于各类免疫细胞亚群

• 与患者生存率无显著相关性

机制探讨

ANXA1的双面性：

1. 基础状态下：肿瘤通过ANXA1下调逃避免疫监视

2. 治疗压力下：免疫细胞中ANXA1上调可能：

   • 促进M2型巨噬细胞极化

   • 抑制T细胞功能

   • 通过FPR2受体激活AKT通路

   • 形成免疫抑制性微环境

临床转化价值

研究发现：

• ANXA1可作为PD-1/PD-L1治疗反应的预测标志物

• MHC-II诱导剂联合ANXA1抑制剂可能是突破耐药的新策略

• 为TNBC精准免疫治疗提供分子分型依据

局限与展望

当前研究主要依赖生物信息学分析，需通过：

• 体外实验验证ANXA1功能

• 动物模型测试联合治疗

• 临床样本扩大验证

  未来应探索ANXA1调控网络与其它免疫检查点的协同作用。

这项研究系统揭示了MHC-II与ANXA1共表达在乳腺癌免疫治疗耐药中的关键作用，为克服TNBC治疗瓶颈提供了新的理论基础和干预靶点。