基于PBPK模型预测新型抗体偶联药物Upifitamab rilsodotin的临床药物相互作用及肝损伤影响研究

本文推荐：该研究首次采用"自下而上"与"自上而下"相结合的PBPK建模策略，针对含新型auristatin类有效载荷AF-HPA的抗体偶联药物(ADC)Upifitamab rilsodotin，系统评估了其未结合有效载荷的DDI风险和肝损伤影响。模型成功整合体外、临床前和临床ADME/PK数据，预测显示未结合AF-HPA与CYP3A底物的临床DDI风险可忽略，在强CYP3A4/P-gp双重抑制剂存在时暴露量增加约30%，为中靶向AF-HPA的ADC开发提供了重要参考。

　　

ABSTRACT

研究聚焦新型NaPi2b靶向抗体偶联药物Upifitamab rilsodotin，该ADC通过Dolaflexin平台将人源化抗体与auristatin类有效载荷AF-HPA偶联。AF-HPA主要经CYP3A4代谢，同时具有CYP3A4可逆性和时间依赖性抑制特性，还是P-gp底物。采用混合建模方法开发的PBPK模型成功重现了结合态与未结合态AF-HPA的临床PK特征。

1 Introduction

ADC作为增长迅速的肿瘤治疗药物，其长半衰期特性导致持续暴露于未结合有效载荷。FDA指南强调需评估未结合有效载荷的DDI风险。本研究针对已终止开发的Upifitamab rilsodotin，首次建立包含结合态AF-HPA的"自上而下"子模型和未结合态AF-HPA的"自下而上"子模型的PBPK体系，为同类ADC开发提供范式。

2 Methods

2.1 Model Development

模型构建关键点包括：结合态AF-HPA采用最小PBPK模型，未结合态采用全PBPK模型；基于大鼠排泄研究数据分配清除途径贡献度；将有效载荷释放归因于酯酶介导过程。未结合态子模型整合了CYP3A4/5代谢、P-gp介导胆汁排泄等参数，并纳入CYP3A4抑制动力学数据。

2.2 Model Verification

模型验证显示，在36 mg/m² IV剂量下，模拟与观测的结合态AF-HPA AUC_0,28d比值0.833-0.992，未结合态比值1.02。多剂量给药周期3的数据匹配度良好，证实模型可靠性。

3 Results

3.3 Prediction of DDI

DDI预测显示：未结合AF-HPA作为"受害者"时，单独抑制CYP3A4或P-gp仅导致≤11%暴露增加，而双重抑制剂伊曲康唑可使AUC升高34%；作为" perpetrator"时，对敏感底物咪达唑仑的暴露影响可忽略。敏感性分析表明，需9倍提高CYP代谢贡献度才能产生弱DDI。

3.4 Effect of Hepatic Impairment

肝损伤影响预测：轻度肝损患者未结合AF-HPA暴露增加17%（与临床观测1.01倍相符），中/重度肝损时AUC升高46%-59%，C_max变化不显著。

4 Discussion

该研究创新点在于：首次建立AF-HPA载荷ADC的PBPK模型；证实未结合AF-HPA的临床DDI风险较低；量化肝损伤对暴露量的影响。模型可迁移至采用相同连接子-有效载荷的ADC开发，通过修改结合态子模型参数即可预测DDI和器官损伤风险，显著缩短研发周期。需注意模型未考虑靶向介导处置和FcRn循环等影响因素，但验证显示这些假设不影响主要结论。

这项研究为ADC开发提供了重要方法论参考，特别是针对含AF-HPA载荷的肿瘤靶向治疗药物。虽然Upifitamab rilsodotin已终止开发，但所建立的PBPK框架可支持同类ADC的临床研究豁免申请，体现了模型引导药物开发策略在生物制剂领域的应用价值。