替西帕肽（Tirzepatide）治疗2型糖尿病的HbA1c降低效应：基于中介分析的体重减轻贡献度研究

这篇研究通过中介分析揭示了新型双受体激动剂替西帕肽（Tirzepatide）在2型糖尿病（T2D）治疗中，体重减轻（WL）对糖化血红蛋白（HbA1c）降低的差异化贡献。研究纳入三项SURPASS临床试验（S1/S2/S5）共2831例患者，发现与安慰剂相比，12%-45%的HbA1c改善由WL介导；而与司美格鲁肽（Semaglutide 1 mg）对比时，WL贡献度升至54%-71%。该研究首次量化了替西帕肽降糖效应的双重机制（WL依赖与非依赖途径），为理解其代谢调控优势提供了新视角。

　　

1 引言

作为首个葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂，替西帕肽在2型糖尿病（T2D）和肥胖治疗中展现出显著的糖代谢改善与减重效果。SURPASS系列Ⅲ期临床试验显示，40-52周治疗可使HbA1c降低20.8-28.5 mmol/mol（1.9%-2.6%），体重减少6.2%-13.9%。值得注意的是，替西帕肽的降糖效能显著优于GLP-1单受体激动剂司美格鲁肽1 mg，但其机制尚未完全阐明。本研究通过中介分析，首次系统评估了体重减轻（WL）在替西帕肽降糖效应中的贡献比例。

2 材料与方法

研究选取SURPASS-1（饮食控制患者）、SURPASS-2（二甲双胍背景治疗）和SURPASS-5（基础胰岛素±二甲双胍）三项试验的40周数据，排除含胰岛素对照组的试验以避免增重干扰。采用5000次Bootstrap迭代的中介模型，将HbA1c变化分解为体重依赖（WL-D）和独立（WL-IND）效应，并校正基线HbA1c和国家分层因素。

3 结果

3.1 基线特征

患者平均年龄54.1-60.6岁，BMI 31.9-34.2 kg/m²。糖尿病病程呈现梯度：S1（4.7年）<>

3.2 疗效数据

替西帕肽各剂量组HbA1c降幅达20.4-28.3 mmol/mol（1.9%-2.6%），体重减轻6.2-12.4 kg，均显著优于对照组（p<0.001）。15 mg剂量呈现最强剂量效应。

3.3 中介分析

• vs安慰剂：WL贡献度在饮食控制患者（S1）为12%-27%，在胰岛素治疗患者（S5）升至25%-45%

• vs司美格鲁肽：WL贡献度显著提高至54%-71%

• 亚组分析：达到HbA1c≤6.5%的患者中，WL贡献度进一步增至43%-53%

4 讨论

研究揭示了糖尿病病程与WL贡献度的负相关：病程较短的S1患者WL贡献度最低（12%-27%），而长期糖尿病患者（S5）则达25%-45%。与GLP-1单靶点药物相比，替西帕肽的WL贡献度显著提升，可能与其更强的胰岛素敏感性改善有关——Thomas等研究发现仅13%-21%的胰岛素抵抗改善（HOMA2-IR）由WL解释。

值得注意的是，替西帕肽对内脏脂肪和肝脂肪的选择性减少可能增强其代谢获益。Heise团队证实，该药减重中脂肪组织占比达90%，且能特异性减少异位脂肪沉积。这些WL-IND效应包括：

1. 增强β细胞功能（空腹胰岛素降低2%-23%）

2. 抑制胰高血糖素分泌

3. 直接改善胰岛素信号通路

5 结论

本研究首次量化了替西帕肽降糖效应的双重机制：在对比GLP-1RA时，WL贡献占主导（54%-71%）；而对比安慰剂时，WL-IND效应更为突出。这为理解双受体激动剂的代谢优势提供了重要证据，提示临床需结合患者特征（如糖尿病病程）个体化评估治疗预期。未来需进一步探索特异性脂肪减少与胰岛素敏感性的分子关联。