综述：MSC来源的分泌组和外泌体在皮肤病学中的应用：机制、治疗机遇与科学挑战——叙述性综述

这篇综述系统阐述了间充质基质细胞（MSC）分泌组（secretome）和胞外囊泡（EVs，尤其是外泌体exosomes）在皮肤病治疗中的潜力，涵盖其免疫调节（如Th1/Th17抑制、Treg激活）、再生修复（如VEGF、TGF-β介导的血管生成与胶原重塑）等机制，并探讨了工程化外泌体（如miR-1246富集）在特应性皮炎（AD）、银屑病、脱发等疾病中的应用前景，同时指出标准化生产、长期致癌性评估等转化挑战。

　　

1 引言

间充质基质细胞（MSC）通过旁分泌机制发挥治疗作用，其分泌组包含细胞因子（如IL-10、TGF-β）、生长因子（如VEGF、HGF）和纳米级胞外囊泡（EVs），尤其是外泌体（30-150 nm）。这些无细胞成分规避了活细胞疗法的免疫原性和储存难题，在皮肤病领域展现出独特优势，适用于特应性皮炎（AD）、银屑病等慢性炎症和难愈性伤口的治疗。

3 MSC作用机制

MSC具有多向分化潜能，但主要通过分泌组调控微环境。外泌体作为"分子快递"，携带miRNA（如miR-21-5p、miR-146a）和蛋白质，通过TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin等通路抑制Th1/Th17炎症反应，同时促进M2巨噬细胞极化，形成修复性微环境。

4 分泌组组成与功能

不同来源MSC分泌组存在差异：脂肪源性（AD-MSC）富含促血管因子，脐带源性（UC-MSC）则具有更强免疫调节能力。外泌体中miR-1246可通过抑制MMP-1提升I型胶原合成，而miR-132-3p通过调控p300表达减轻光老化损伤。

6 胞外囊泡（EVs）

外泌体通过内体途径生成，其脂质双层结构保护内容物递送。在伤口模型中，外泌体miR-21-5p和miR-210可加速上皮化，而miR-122-5p通过TGF-β1/Smad3轴促进毛囊再生，使毛发直径增加30%。

8 MSC预激活策略

低氧预处理使MSC外泌体VEGF分泌量提升3倍，而3D培养可增强免疫调节蛋白（如IDO）表达。但过度炎症刺激（如TNF-α）可能削弱组织修复能力，强调优化预激活方案的必要性。

9 工程化外泌体

通过基因编辑使MSC过表达Numb蛋白，其外泌体可显著增强表皮干细胞活性。化学修饰的外泌体搭载miR-146a-5p能靶向抑制Src激酶，延缓皮肤细胞衰老。

11 伤口愈合

糖尿病足溃疡患者使用MSC条件培养基后，12周内创面缩小率达78%。外泌体通过激活PI3K/Akt通路促进成纤维细胞迁移，但现有研究多基于急性伤口模型，亟需慢性伤口临床试验验证。

12 特应性皮炎

AD小鼠模型显示，AD-MSC外泌体可使IL-4水平降低60%，同时修复角质层脂质结构。但该领域尚未开展人体试验，与现有生物制剂（如度普利尤单抗）的疗效对比仍是空白。

13 银屑病

IFN-γ预处理的MSC外泌体可减少银屑病斑块中IL-17A⁺细胞浸润，效果与IL-23抑制剂相当。但人体皮肤复杂的免疫微环境可能影响治疗效果。

18 安全性争议

长期使用外泌体可能通过VEGF介导的血管增生促进黑色素瘤进展。一项体外实验显示，MSC外泌体使A375黑色素瘤细胞侵袭性提高2.1倍，提示需建立长期随访机制。

20 结论

MSC分泌组疗法在皮肤病领域展现出"一石多鸟"的潜力——既能抑制IL-17等炎症因子，又能激活组织再生。但实现临床转化仍需解决"三无"困境：无标准工艺、无明确剂量、无长期安全数据。未来研究应聚焦工程化外泌体的精准递送系统和致癌风险监测体系建立。