雷帕霉素间歇给药不影响雌性小鼠运动诱导的肌肉适应性：剂量方案与代谢平衡研究

这篇研究通过8周渐进负重跑轮训练(PoWeR)模型，首次系统评估了不同雷帕霉素(rapamycin)给药方案（频繁3次/周 vs 间歇1次/周）对成年雌鼠运动适应性的影响。研究发现间歇给药在保留运动诱导的肌纤维肥大、最大运动能力和握力改善的同时，显著减轻了频繁给药导致的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，为mTOR抑制剂与运动联合干预的健康老龄化策略提供了重要理论依据。

　　

【代谢功能】
研究团队通过葡萄糖耐量试验(GTT)和胰岛素耐量试验(ITT)发现，频繁雷帕霉素给药(3次/周)显著损害PoWeR训练小鼠的葡萄糖代谢，表现为40%更高的葡萄糖曲线下面积(AOC)和胰岛素敏感性下降。而间歇给药组(1次/周)仅显示21%的葡萄糖代谢异常，证实间歇给药可减轻代谢副作用。机制上，Western blot分析显示频繁给药持续抑制骨骼肌rpS6(S235/236)磷酸化，而间歇给药允许mTORC1信号在给药间隔期恢复。

【生理适应】
令人惊讶的是，两种给药方案均未影响PoWeR诱导的运动能力提升：所有训练组在梯度运动测试中跑步时间均延长2-3倍。但体成分分析揭示独特现象——频繁给药阻断了运动诱导的体脂下降，而间歇给药组与对照组均显示显著减脂效应。研究者推测这可能与mTORC1/2信号对脂肪代谢的复杂调控有关。

【肌肉质量与功能】
通过免疫组化定量肌纤维横截面积(CSA)，发现间歇给药组比目鱼肌IIA型纤维增大40%，显著优于频繁给药组(20%)和对照组(24%)。腓骨长肌(FDL)中所有训练组均观察到I型和IIA纤维肥大，且握力测试显示各组绝对握力提升程度相当。值得注意的是，虽然频繁给药减弱了比目鱼肌质量增加，但肌纤维肥大仍得以保留，提示雷帕霉素可能通过非mTORC1依赖途径支持运动诱导的肌肉适应。

【分子机制】
组织特异性分析显示：在胫骨前肌(TA)和FDL中，频繁给药显著抑制rpS6磷酸化，而间歇给药组与对照组相当；但在比目鱼肌中，所有训练组rpS6磷酸化均低于 sedentary 对照组，反映不同肌纤维类型对mTOR抑制的响应差异。AKT(S473)磷酸化检测发现，仅比目鱼肌中频繁给药组mTORC2信号显著降低，这可能是其代谢异常的结构基础。

【研究启示】
该研究首次证明：1）间歇性mTOR抑制与运动干预具有兼容性；2）运动可部分抵消雷帕霉素的代谢副作用；3）肌纤维肥大可能通过mTORC1非依赖机制实现。这些发现为设计联合干预方案以延长健康寿命(healthspan)提供了关键 preclinical 证据，同时提示需根据靶组织特性优化给药方案。未来研究需进一步阐明运动与雷帕霉素协同作用的分子开关，以及在衰老模型中的长期效果。