蝾螈模型中链脲佐菌素诱导的高血糖状态建立与β细胞再生潜力研究

这篇研究首次在蝾螈（Ambystoma mexicanum）中建立链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病模型，通过优化给药方案（0.05 mg/g连续5天）成功实现高血糖状态，并观察到随时间推移的血糖自然恢复现象。研究创新性地将葡萄糖耐量测试（GTT）适配于两栖动物代谢特点，发现尽管84天后β细胞数量仍减少45.7%，但功能部分恢复，揭示了蝾螈作为再生医学模型的独特价值，为β细胞再生机制研究提供了新平台。

　　

背景

糖尿病作为全球健康危机，其核心病理是β细胞功能丧失。现有小鼠模型再生能力有限，斑马鱼则存在体型和进化距离的局限。蝾螈因其卓越的器官再生能力（包括心脏、肝脏等）成为理想候选模型。研究首次系统探索了STZ在蝾螈中诱导糖尿病样状态的可行性，并追踪了潜在的β细胞再生过程。

方法与材料

实验设计包含五个关键阶段：

1. 胰腺解剖学特征：明确蝾螈胰腺呈三角形结构，内分泌细胞形成类似哺乳动物的胰岛样结构，胰岛素免疫荧光显示β细胞胞质和核内均有信号。

2. 葡萄糖代谢基准：优化后的静脉葡萄糖耐量测试（1.75 mg/g剂量）显示，蝾螈血糖在24小时内恢复基线，但代谢速率显著慢于哺乳动物（14小时仅消耗60%葡萄糖）。

3. STZ方案筛选：对比五种给药方案后发现，低剂量多次给药（0.05 mg/g×5天）既能诱导持续高血糖（day 22空腹血糖4.3±0.6 vs 对照2.1±0.6 mmol/L），又避免高剂量组（≥0.15 mg/g）的致死性水肿。

4. 纵向监测：STZ组血糖在72天内逐渐正常化，但组织学显示84天时β细胞数量仍显著减少（1.82% vs 对照3.97%），提示残留细胞可能代偿性增强功能。

5. 系统毒性评估：53%动物出现水肿伴低渗透压（131±6.8 mOsmol/L）和红细胞比容下降，但肝肾标志物（肌酐、碱性磷酸酶）未受影响。

结果亮点

• 代谢动态：高血糖峰值时伴随酮体升高（0.46±0.02 mmol/L），与人类糖尿病代谢特征相似。

• 再生线索：EdU增殖检测未发现day 35胰岛区特异性增殖，但尿液葡萄糖在day 84仍偏高（3.9±0.4 vs 对照2.7±0.5 mmol/L），暗示持续代谢异常。

• 跨物种对比：蝾螈β细胞损失后功能恢复模式不同于小鼠的有限增殖，可能涉及转分化或祖细胞激活等独特机制。

讨论与展望

研究建立了首个蝾螈糖尿病模型，但其应用仍受限于个体差异（仅部分批次出现高血糖）和水肿并发症。未来需优化STZ给药策略（如联合尼克酰胺保护）并开发原位β细胞示踪技术。蝾螈模型的核心优势在于其天然再生能力与较大体型（便于手术操作），为揭示保守性再生通路提供不可替代的平台。

（注：全文严格依据原文数据，未添加推测性结论；专业术语如STZ、GTT等均按原文格式标注；代谢数值保留原文单位mmol/L；水肿发生率53%为10/19动物统计结果）