肠道菌群代谢物互作网络揭示克罗恩病双轴调控机制及3-吲哚丙酸的靶向治疗潜力

来自多机构的研究团队通过整合多组学分析、网络药理学和分子动力学模拟，构建了克罗恩病(CD)中微生物-代谢物-靶点-信号(M-M-T-S)互作网络。研究发现IL6/AKT1/PPARG等50个肠道枢纽靶点(CD>19.4)协调炎症(TNF/IL-17/TLR)和代谢(PPAR)通路，鉴定出3-吲哚丙酸(IPA)作为AKT1高亲和力配体(ΔG=?67.4 kJ/mol)，其通过AhR激动和屏障修复作用展现出优于京尼平的临床转化潜力。

　　

克罗恩病(CD)这种慢性炎症性肠病的发生，源于肠道菌群与宿主代谢的失调互作。研究者开发了创新的计算生物学框架，巧妙融合多组学图谱、网络药理学和分子动力学模拟技术，系统绘制出微生物-代谢物-靶点-信号(M-M-T-S)的复杂调控网络。

通过对肠道菌群代谢组学和CD相关靶点的深度挖掘（借助SwissTargetPrediction/SEA工具），团队构建了富含50个肠道核心靶点的蛋白质互作(PPI)网络，其中IL6、AKT1和PPARG等枢纽靶点的度中心性(CD)>19.4。这些关键分子协调着两大功能模块：促炎通路（TNF/IL-17/TLR，错误发现率FDR=3.8×10^?12）和代谢调控通路（PPAR，FDR=1.5×10^?10）。

基于结构的虚拟筛选（AutoDock Vina/AMBER20）发现，菌群代谢产物3-吲哚丙酸(IPA)与AKT1具有超强结合力（结合自由能ΔG=?67.4 kJ/mol），而京尼平(Genipin)则能稳定结合PTGS2，这些发现均通过100纳秒分子动力学模拟得到验证（均方根偏差RMSD<3.8 ?）。

机制研究揭示了CD发病的双轴调控模式：促炎轴（梭菌属产生的脂多糖LPS通过TLR4/IL-17信号加剧Th17极化）与修复轴（普拉梭菌产生的丁酸盐通过PPARγ介导的NF-κB抑制增强肠道屏障）。进化分析显示，菌群功能特征（如LPS/短链脂肪酸SCFA合成）与进化保守性密切相关。

药物特性评估（SwissADME/ADMETlab 2.0）将IPA列为优先候选：卓越的水溶性（7.65 mg/mL）、无肝毒性以及芳香烃受体(AhR)激动特性，使其临床转化价值远超京尼平。该研究不仅确立了IL6/AKT1/PPARG作为核心治疗靶标，更为微生物组驱动的精准治疗提供了创新范式。